Dépression et microbiote : « Une grande révolution médicale arrive »

D’a­près vos recherches ¹², la dépres­sion n’est pas seule­ment une mala­die du cer­veau, c’est aus­si un trouble intes­ti­nal. Pou­vez-vous expli­quer cela ?

Pierre-Marie Lle­do. Ces études s’appuient sur le concept de l’holo­bionte, qui est de plus en plus défen­du en bio­lo­gie et qui repose sur la notion de « sym­biose mutua­liste ». Il pro­pose une concep­tion des êtres vivants plu­tôt comme des « supra-vivants », dont les sys­tèmes seraient en com­mu­ni­ca­tion per­ma­nente, et qui par­ta­ge­raient leurs corps avec de nom­breux micro-orga­nismes comme ceux que l’on trouve dans l’intestin. Selon ce concept, « le tout est plus que la somme de ses par­ties » pour détour­ner Aris­tote. Gérard a écrit de magni­fiques articles, comme celui dans le jour­nal PNAS, sur cette notion de sym­biose dans le vivant ³. 

Gérard Eberl. Même si les immu­no­lo­gistes tra­vaillent depuis plus d’un siècle sur le sys­tème immu­ni­taire, ce n’est que depuis peu que l’on peut inter­agir effi­ca­ce­ment avec nos col­lègues d’autres dis­ci­plines – notam­ment des neu­ros­ciences. Nous savons main­te­nant que l’on ne peut pas consi­dé­rer le sys­tème immu­ni­taire sans consi­dé­rer le cer­veau, ou consi­dé­rer le cer­veau sans consi­dé­rer le micro­biote ou le sys­tème immunitaire.

P‑ML. La per­tur­ba­tion de la com­mu­ni­ca­tion entre ces trois sys­tèmes pro­voque des mala­dies comme la dépres­sion, ou d’autres patho­lo­gies men­tales liées à un défaut de déve­lop­pe­ment du cer­veau. Ce constat nous condui­ra vers une grande révo­lu­tion médicale !

Sait-on si le stress entraîne une per­tur­ba­tion du micro­biote ou si c’est plu­tôt la per­tur­ba­tion du micro­biote qui favo­rise l’ap­pa­ri­tion de symp­tômes dépressifs ?

GE. Là, on est vrai­ment proche de l’œuf et de la poule ! C’est sou­vent comme ça en immu­no­lo­gie. Le micro­biote change de struc­ture parce que son hôte exerce une pres­sion sur lui, par le sys­tème ner­veux ou le sys­tème immu­ni­taire. Puis le dés­équi­libre du micro­biote va induire des chan­ge­ments dans les sys­tèmes immu­ni­taires et ner­veux qui vont per­pé­tuer ce phé­no­mène. C’est une cau­sa­li­té circulaire. 

D’ailleurs, il est plus facile de com­prendre com­ment le micro­biote agit sur l’hôte que l’inverse, notam­ment parce qu’il existe de nom­breuses façons de chan­ger la struc­ture du micro­biote. Il peut être per­tur­bé à cause d’un chan­ge­ment du com­por­te­ment ali­men­taire, du stress qui influe sur le mou­ve­ment péris­tal­tique ou le sys­tème immu­ni­taire. Il faut néan­moins dire que nous étu­dions ces effets prin­ci­pa­le­ment chez la sou­ris, et qu’il y a beau­coup de façons d’expliquer qu’une sou­ris chro­ni­que­ment dépri­mée change son micro­biote. On n’a donc pas encore cher­ché à savoir com­ment cela était arri­vé dans nos modèles, ce qui deman­de­rait des années d’investigation.

Vous n’a­vez pas étu­dié en détail le micro­biote des sou­ris et sa com­po­si­tion, mais vous avez quand-même échan­gé le micro­biote d’une sou­ris avec une autre. Qu’avez-vous observé ? 

GE. Nous avons trans­fé­ré le micro­biote d’une sou­ris stres­sée à une autre, saine, qui est elle aus­si deve­nue stres­sée et dépri­mée, et chez laquelle nous avons consta­té une faible pré­sence des lac­to­ba­cilles (une famille de bac­té­ries intes­ti­nales). Ce qui est inté­res­sant, c’est qu’en cor­ri­geant cette baisse en lac­to­ba­cilles avec une souche par­ti­cu­lière de lac­to­ba­cille (reu­te­ri), nous avons pu res­tau­rer un phé­no­type non déprimé. 

P‑ML. Le stress chro­nique à l’origine de la dépres­sion de l’animal s’ac­com­pagne donc d’un dés­équi­libre, quoique mineur, de la com­po­si­tion du micro­biote. Si nous n’avons pas éta­bli les fac­teurs à l’origine de cette dys­biose [dés­équi­libre du micro­biote], nous avons au moins démon­tré qu’il suf­fi­sait de com­plé­men­ter l’a­li­men­ta­tion en lac­to­ba­cilles pour res­tau­rer l’équilibre ini­tial du micro­biote intes­ti­nal, et obser­ver ain­si un effet antidépresseur. 

GE. L’interaction entre le micro­biote et le cer­veau est médiée dans ce cas par ce que l’on appelle le sys­tème « endo­can­na­bi­noïde ». Le manque de lac­to­ba­cilles chez les sou­ris « dépri­mées » conduit à une baisse de l’acide ara­chi­do­nique, pré­cur­seur des endo­can­na­bi­noïdes cir­cu­lant dans leurs corps. Cette baisse a elle-même des effets sur l’hip­po­campe, une zone du cer­veau impli­quée la dépression. 

Nous avons démon­tré qu’il suf­fi­sait de com­plé­men­ter l’a­li­men­ta­tion en lac­to­ba­cilles pour res­tau­rer l’équilibre ini­tial du micro­biote intes­ti­nal, et obser­ver ain­si un effet antidépresseur.

P‑ML. Pour nous, ce n’est pas un grand saut. On espère avoir mis le doigt sur un nodule fon­da­men­tal entre le micro­biote et son action sur l’hippocampe à tra­vers les endo­can­na­bi­noïdes. Ces trois par­te­naires sont aus­si pré­sents chez l’hu­main, il reste à lan­cer des études cli­niques pour étu­dier le rôle anti­dé­pres­seur des lac­to­ba­cilles et d’autres espèces bac­té­riennes qui colo­nisent nos intestins.

Va-t-on donc trai­ter la dépres­sion avec des greffes de matière fécale ?

P‑ML. Les trans­ferts fécaux sont com­plexes parce que l’espèce humaine pré­sente une grande diver­si­té de micro­biotes. Appor­ter en grand nombre d’autres espèces de bac­té­ries, c’est prendre le risque de rompre un équi­libre har­mo­nieux. En revanche, on peut sup­po­ser que les pro­bio­tiques de nou­velle géné­ra­tion, des bac­té­ries de syn­thèse, n’auront pas d’effet sur l’équilibre. 

GE. Plu­tôt que de faire des trans­ferts fécaux, il est pré­fé­rable d’ajouter des bac­té­ries au micro­biote exis­tant – soit avec cer­tains pro­bio­tiques clas­siques, décou­verts il y a 100 ans à l’Institut Pas­teur notam­ment, soit avec des solu­tions de nou­velle géné­ra­tion. En iden­ti­fiant des bac­té­ries et les gènes qui contri­buent à ces pro­ces­sus bio­lo­giques, il est pos­sible de géné­rer des bac­té­ries syn­thé­tiques géné­ti­que­ment modifiées. 

Elles asso­cie­raient les gènes de dif­fé­rentes bac­té­ries, afin de pro­duire exac­te­ment ce dont on a besoin. Ce serait une solu­tion pour aller au-delà des pro­bio­tiques clas­siques, qui ont un effet non-négli­geable mais tout-de-même limi­té. Quand bien même il exis­te­rait des résis­tances du public ou des auto­ri­tés envers les bac­té­ries syn­thé­tiques ou recom­bi­nées, cette approche serait beau­coup plus sûre que des trans­ferts fécaux.

Com­ment peut-on appli­quer concrè­te­ment ces décou­vertes pour soi­gner des patients ?

P‑ML. Notre tra­vail devrait inci­ter le monde de la cli­nique à avoir une vision plus holis­tique de la dépres­sion. Sous le terme géné­rique « dépres­sion », on trouve pro­ba­ble­ment plu­sieurs formes patho­lo­giques de troubles de l’humeur qui n’ont rien à voir sur le plan bio­lo­gique. Pour cer­taines, des anti­dé­pres­seurs cou­rants suf­fi­ront, mais pas pour d’autres. Rap­pe­lons que 30 % des patients pris en charge résistent à tous les trai­te­ments médicamenteux !

Notre approche peut aider à cibler une sous-caté­go­rie de per­sonnes dépres­sives dont les récep­teurs endo­can­na­bi­noïdes de l’hip­po­campe ne seraient pas suf­fi­sam­ment acti­vés, faute d’an­ta­go­nistes natu­rel­le­ment pro­duits par les bac­té­ries intes­ti­nales. Les psy­chiatres et bio­lo­gistes devraient com­men­cer à cher­cher chez leurs patients des indi­ca­teurs de ces voies méta­bo­liques défi­cientes. Actuel­le­ment, des centres experts réa­lisent ces tests, au moins pour la recherche, en consti­tuant des cohortes de patients avec des prises de sang ana­lyses bio­lo­giques, mais cela devrait être fait plus systématiquement.

GE. On parle beau­coup des mala­dies psy­cho­so­ma­tiques, carac­té­ri­sées par une tra­duc­tion cor­po­relle des états men­taux. Mais la com­po­sante inver­sée, le « soma­to­psy­chique », n’est pas encore entré dans le voca­bu­laire. Est-ce le men­tal qui rend malade le phy­sique, ou est-ce le phy­sique qui nuit au men­tal ? Cela s’inscrit dans le concept de l’holo­bionte. Le cer­veau baigne dans l’en­vi­ron­ne­ment et l’en­vi­ron­ne­ment du corps est contrô­lé, régu­lé par le cer­veau. C’est une boucle de rétro­ac­tion ! Il est donc néces­saire de consi­dé­rer éga­le­ment le soma pour soi­gner le mental. 

Propos recueillis par Agnès Vernet