Endométriose : les origines de la maladie se précisent

L’en­do­mé­triose est un far­deau pour un grand nombre de femmes et de per­sonnes assi­gnées femme à la nais­sance (qu’on nom­me­ra AFAB pour Assi­gned Female At Birth). Cette mala­die inflam­ma­toire, qui touche envi­ron 1 femme sur 10 en âge de pro­créer¹, peut pro­vo­quer des dou­leurs chro­niques extrêmes et un pro­blème de fer­ti­li­té. Récem­ment, il a été décou­vert qu’elle était liée à toute une série de comor­bi­di­tés. Cette mala­die a long­temps fait l’objet de très peu de recherches, mais des avan­cées récentes donnent enfin de l’es­poir à ce domaine. Jetons un coup d’œil sur ce qui enthou­siasme les chercheurs.

Ce que nous voyons aujourd’­hui est le résul­tat d’une prise de conscience pro­gres­sive au fil du temps. Lorsque j’ai com­men­cé à tra­vailler sur l’en­do­mé­triose en tant qu’é­tu­diante au milieu des années 1990, la plu­part des gens n’en avaient jamais vrai­ment enten­du par­ler, qu’il s’a­gisse d’hommes ou de femmes. J’ai vu cette situa­tion chan­ger rapi­de­ment au cours des der­nières décennies.

Ce n’est pas seule­ment l’en­do­mé­triose, c’est la san­té des femmes dans son ensemble qui a émer­gé des marges de la recherche. Dans les annales de la recherche bio­mé­di­cale en géné­ral, les femmes et per­sonnes assi­gnées femme à la nais­sance ont long­temps été trai­tées comme des « petits hommes », les doses de médi­ca­ments déve­lop­pées pour les hommes étant sim­ple­ment ajus­tées en fonc­tion du poids et de la sta­ture. Cela ne tient mani­fes­te­ment pas compte de la manière dont les sys­tèmes hor­mo­naux com­plexes inter­agissent avec la biologie.

Il est aujourd’­hui lar­ge­ment recon­nu que cette pénu­rie de recherche repré­sente un far­deau énorme pour la socié­té. Le World Eco­no­mic Forum a publié en jan­vier un rap­port² de McKin­sey qui estime que si on com­blait le fos­sé en matière de san­té des femmes, cela per­met­trait à l’é­co­no­mie mon­diale d’é­co­no­mi­ser envi­ron 1 000 mil­liards de dol­lars par an. C’est tout sim­ple­ment stu­pé­fiant – je pense que cela a vrai­ment fait réagir les gens. Paral­lè­le­ment, cer­tains pays ont fait de la san­té des femmes un point impor­tant de leur pro­gramme de recherche.

Aux États-Unis, par exemple, la pre­mière dame, Jill Biden, a lan­cé en février der­nier une ini­tia­tive de la Mai­son Blanche³ qui consacre 100 mil­lions de dol­lars à des aspects clés de la san­té des femmes qui n’ont pas encore été abor­dés de manière appro­priée. La Stra­té­gie pour la san­té des femmes en Angle­terre ain­si que la Stra­té­gie pour la san­té des femmes en Écosse, publiées res­pec­ti­ve­ment en 2022 et 2021, ont per­mis de mettre l’ac­cent sur l’a­mé­lio­ra­tion de la ges­tion de la san­té des femmes, ce qui était véri­ta­ble­ment néces­saire. La France a elle aus­si, clai­re­ment mis l’ac­cent sur l’a­mé­lio­ra­tion de la situa­tion des femmes atteintes d’endométriose.

Je pense qu’il est assez bien accep­té que la mala­die péri­to­néale super­fi­cielle, qui peut se pro­duire à l’in­té­rieur de l’ab­do­men, pro­vient de ce que nous appe­lons la mens­trua­tion rétro­grade. Presque toutes les femmes et les per­sonnes assi­gnées femmes à la nais­sance ont du sang mens­truel qui remonte dans les trompes de Fal­lope et dans la cavi­té pel­vienne. Cer­tains de ces débris mens­truels contiennent des cel­lules endo­mé­triales viables qui sont très pro­ba­ble­ment à l’o­ri­gine des lésions péritonéales.

Cette idée est étayée par de nom­breuses études. Des études en labo­ra­toire ont d’ailleurs mon­tré que des cel­lules endo­mé­triales ense­men­cées dans des sou­ris de labo­ra­toire déve­lop­paient ces lésions. Des études épi­dé­mio­lo­giques ont mon­tré un lien entre le risque d’en­do­mé­triose et l’âge pré­coce des pre­mières règles, des cycles plus courts et des sai­gne­ments mens­truels plus abon­dants⁴. Et des études géné­tiques, basées sur les tra­vaux de Lui­za Moore et publiées dans Nature en 2020⁵, ont mon­tré que des muta­tions sur­ve­nant natu­rel­le­ment dans l’en­do­mètre pou­vaient être retrou­vées dans ces lésions péri­to­néales. Tous ces élé­ments indiquent un lien évident avec l’o­ri­gine de ces lésions.

La ques­tion est main­te­nant de savoir pour­quoi ces lésions ne se déve­loppent que chez cer­taines femmes et/ou chez cer­taines AFAB. Existe-t-il des dif­fé­rences au niveau du sys­tème immu­ni­taire ou du sys­tème hor­mo­nal ? D’autres fac­teurs sont-ils impli­qués ? C’est sur ces ori­gines de la cause que la recherche est prin­ci­pa­le­ment axée.

Oui, il est vrai­ment dif­fi­cile de suivre l’é­vo­lu­tion de la mala­die, en par­ti­cu­lier les lésions super­fi­cielles. Cer­tains sous-types, comme l’en­do­mé­triose ova­rienne (kystes sur les ovaires) ou la mala­die nodu­laire pro­fonde, peuvent géné­ra­le­ment être visua­li­sés par ima­ge­rie, mais dans le cas de l’en­do­mé­triose super­fi­cielle, la seule façon de voir com­ment la mala­die évo­lue est de pro­cé­der à une inter­ven­tion chirurgicale.

Nous n’a­vons pas non plus beau­coup de modèles spon­ta­nés de la mala­die – en-dehors de l’humain, très peu d’a­ni­maux sont réglés et méno­pau­sés. Cer­tains pri­mates non-humains, comme les Macaques rhé­sus, peuvent déve­lop­per spon­ta­né­ment une endo­mé­triose comme les humains. Mais il s’a­git bien sûr d’une espèce très dif­fi­cile à étu­dier. Il existe cepen­dant quelques modèles de labo­ra­toire dont la phy­sio­lo­gie se rap­proche de celle de l’être humain, comme le modèle de sou­ris mens­truée⁶ mis au point par Erin Greaves, qui com­bine l’en­se­men­ce­ment de tis­su endo­mé­trial avec un modèle de fluc­tua­tion hor­mo­nale induite pour favo­ri­ser la crois­sance de ces lésions. Mais aucun de ces modèles ne reflète véri­ta­ble­ment la situa­tion humaine.

Une piste poten­tielle, mais pas moins exci­tante, est en train de voir le jour : les orga­noïdes. Dif­fé­rents types de cel­lules humaines sont culti­vés ensemble en labo­ra­toire et reflètent ain­si l’ar­chi­tec­ture plus com­plexe des tis­sus humains pour la recherche. Ce tra­vail en est encore à ses débuts, car l’en­do­mètre est un tis­su très com­plexe, mais je pense que nous ver­rons des avan­cées majeures dans les années à venir.

Nous savons depuis long­temps que l’en­do­mé­triose peut être héré­di­taire – envi­ron 50 % du risque de mala­die⁷ dans la popu­la­tion géné­rale est attri­buable à des fac­teurs géné­tiques, ce qui repré­sente une héri­ta­bi­li­té non-négli­geable. Mais l’en­do­mé­triose est ce que nous appe­lons une mala­die com­plexe, ce qui signi­fie que des fac­teurs géné­tiques, des fac­teurs envi­ron­ne­men­taux et d’autres aspects que nous ne com­pre­nons pas encore tout à fait contri­buent au risque.

Aucun gène unique n’ex­pli­que­rait la majo­ri­té des cas héré­di­taires. Néan­moins, notre tra­vail⁸, une ana­lyse hau­te­ment col­la­bo­ra­tive des bases de don­nées géné­tiques mon­diales, four­nit quelques indices. Nous avons trou­vé envi­ron 40 régions du génome qui abritent des variantes connues pour aug­men­ter le risque d’en­do­mé­triose. Ces variantes pour­raient être liées à des voies par­ti­cu­lières, ce qui ouvre de nou­velles pistes de recherche.

À tra­vers ce tra­vail, nous avons éga­le­ment décou­vert une base géné­tique com­mune à toute une série de comor­bi­di­tés de la mala­die. Cer­taines d’entre elles étaient peut-être évi­dentes, par exemple le risque par­ta­gé avec des troubles de la repro­duc­tion tels que les fibromes uté­rins. Ces der­niers par­tagent pro­ba­ble­ment avec l’en­do­mé­triose des fac­teurs de risque hor­mo­naux qui sont régu­lés géné­ti­que­ment. En revanche, cer­taines autres patho­lo­gies que nous avons trou­vées, liées à l’en­do­mé­triose, telles que les patho­lo­gies inflam­ma­toires comme l’asthme et l’ar­throse, et les patho­lo­gies dou­lou­reuses comme les lom­bal­gies, les migraines et les dou­leurs mul­ti­sites, ont été une véri­table sur­prise. Cela pour­rait signi­fier que les trai­te­ments exis­tants pour ces patho­lo­gies pour­raient être réaf­fec­tés à l’en­do­mé­triose et vice-ver­sa, ou que de nou­veaux trai­te­ments pour­raient être mis au point pour ces pathologies.

On se rend compte, et je pense que c’est très sain, que la chi­rur­gie n’est pas néces­sai­re­ment béné­fique pour tout le monde. C’est par­ti­cu­liè­re­ment vrai pour les per­sonnes qui ont subi plu­sieurs opé­ra­tions et dont la mala­die est réap­pa­rue ou, dont les symp­tômes n’ont pas dis­pa­ru après l’in­ter­ven­tion, ou même encore pour les per­sonnes très jeunes.

L’en­do­mé­triose est une mala­die « com­plexe », ce qui signi­fie que des fac­teurs géné­tiques, des fac­teurs envi­ron­ne­men­taux et d’autres aspects que nous ne com­pre­nons pas encore tout à fait contri­buent au risque.

Les trai­te­ments hor­mo­naux, sous dif­fé­rentes formes, res­tent le trai­te­ment prin­ci­pal. Le trai­te­ment de pre­mière inten­tion est un contra­cep­tif oral, qui peut être effi­cace chez cer­taines femmes, mais qui ne peut pas être uti­li­sé si la per­sonne sou­haite conce­voir un enfant. Dans la même ligne, il y a les ana­logues de l’hor­mone de libé­ra­tion des gona­do­tro­phines (GnRH), des trai­te­ments qui arrêtent effec­ti­ve­ment l’axe hor­mo­nal et créent une forme de méno­pause médi­cale. Ces trai­te­ments sont à la fois ago­nistes et anta­go­nistes, avec des avan­tages et des inconvénients.

Les options thé­ra­peu­tiques dis­po­nibles sont mieux que rien, mais le véri­table besoin réside dans le déve­lop­pe­ment de trai­te­ments non-hor­mo­naux. C’est en fin de compte ce que veulent les femmes, tant dans le monde uni­ver­si­taire que dans diverses entre­prises qui cherchent à déve­lop­per ces nou­veaux trai­te­ments. On s’in­té­resse, par exemple, aux trai­te­ments immu­no­lo­giques qui atté­nuent l’in­flam­ma­tion asso­ciée à l’en­do­mé­triose. Il s’a­git d’une ques­tion déli­cate, bien sûr, car comme tout ce qui implique le sys­tème immu­ni­taire, de tels trai­te­ments pour­raient entraî­ner des effets secondaires.

Pra­ti­que­ment toutes les cli­niques du Royaume-Uni qui traitent l’en­do­mé­triose reçoivent des per­sonnes qui s’i­den­ti­fient comme des femmes et des hommes trans­genres. Toutes les pré­oc­cu­pa­tions que nous avons sur la manière de gérer la mala­die et de la trai­ter affectent clai­re­ment les deux groupes de la même manière, bien que les hommes trans soient un groupe sous-étu­dié en termes de ges­tion opti­male de la mala­die. L’in­clu­sion, tant dans l’op­ti­mi­sa­tion de la ges­tion cli­nique en répon­dant aux besoins de tous les patients que dans la recherche, est extrê­me­ment impor­tante pour l’a­ve­nir. Nous devons pro­ba­ble­ment faire mieux dans ce domaine à l’é­chelle mondiale.

Marianne Guenot