Les inégalités biologiques homme-femme face à la maladie

Lorsque l’on pense à la san­té des femmes, il peut être facile de pas­ser direc­te­ment aux mens­trua­tions, à la gros­sesse et à la méno­pause. Les cher­cheurs com­mencent tout juste à com­prendre l’im­por­tance du rôle que jouent les dif­fé­rences spé­ci­fiques au sexe dans notre corps.

Shan­non Dunn. Nous connais­sons l’in­fluence du sexe sur la san­té depuis un cer­tain temps déjà. Cela a été ren­du pos­sible par les recherches de plu­sieurs pion­niers dans ce domaine, qui ont uti­li­sé des ani­maux ou des humains des deux sexes dans leurs recherches pen­dant des décen­nies, et par des orga­ni­sa­tions telles que la Socié­té pour la Recherche sur la San­té des Femmes. Dans mon domaine, par exemple, deux scien­ti­fiques, le Dr Rhon­da Vos­kuhl (UCLA) et le Dr Hali­na Off­ner (Uni­ver­si­té de l’O­re­gon), ont réa­li­sé des tra­vaux fon­da­men­taux dans les années 1990 et 2000 qui décri­vaient com­ment les femelles mon­traient des réponses auto-immunes plus fortes dans le modèle ani­mal de labo­ra­toire en ce qui concerne la sclé­rose en plaques. Elles défi­nis­saient éga­le­ment com­ment les sté­roïdes sexuels, notam­ment la tes­to­sté­rone, l’es­tra­diol et les chro­mo­somes sexuels (XX vs XY) contrô­laient ces dif­fé­rences entre les deux sexes. Mais pour l’es­sen­tiel, jus­qu’à récem­ment, il était cou­rant de se concen­trer sur l’é­tude d’un seul sexe, que ce soit en labo­ra­toire ou chez l’homme. 

Cepen­dant, au cours de la der­nière décen­nie, les choses ont com­men­cé à chan­ger, en par­tie grâce à ces pion­niers et à d’autres qui se sont réunis pour faire pres­sion concer­nant l’a­dop­tion de nou­velles poli­tiques. Les orga­nismes de recherche demandent désor­mais aux cher­cheurs de mener leurs études à la fois sur des hommes et des femmes. Par exemple, en 2009, le gou­ver­ne­ment du Cana­da a mis en œuvre une poli­tique d’a­na­lyse fon­dée sur le sexe et le genre : SGBA Plus (Sex- and Gen­der-Based Ana­ly­sis Plus) ; le Plus inclut l’in­ter­sec­tion du genre avec d’autres variables cultu­relles afin de gui­der la recherche. Pour les sciences bio­lo­giques, cela signi­fie que les cher­cheurs sont désor­mais cen­sés mener des recherches sur les hommes et les femmes. En 2016, l’Ins­ti­tut natio­nal amé­ri­cain de la san­té (Natio­nal Ins­ti­tutes of Health) a emboî­té le pas et publié la poli­tique « Sex as a Bio­lo­gi­cal Variable » (le sexe en tant que variable bio­lo­gique) en 2016¹.

Ces poli­tiques ne sont pas infaillibles. Un exa­men récent des résu­més de sub­ven­tions finan­cées par le gou­ver­ne­ment du Cana­da a révé­lé que seul un faible pour­cen­tage (<2 %) des des­crip­tions de sub­ven­tions men­tion­nait la recherche en san­té axée sur le sexe ou la femme². Néan­moins, ces poli­tiques signi­fient que les éva­lua­teurs sont invi­tés à prendre en compte cet aspect lors­qu’ils décident des pro­jets qui seront finan­cés. Je pense que la « vague » va dans la bonne direc­tion. Des recherches inté­res­santes com­mencent à émer­ger de ce mou­ve­ment. Alors que de plus en plus de cher­cheurs s’in­té­ressent aux dif­fé­rences entre les sexes, ils remarquent le plus sou­vent des dif­fé­rences entre les sexes dans leurs résultats.

Les dif­fé­rences entre les sexes peuvent influer sur la san­té de nom­breuses manières. Je me concen­tre­rai sur la réponse immu­ni­taire, que j’é­tu­die. Les femmes ont ten­dance à avoir une réponse immu­ni­taire plus robuste que les hommes. Selon le contexte, cela peut être une bonne ou une mau­vaise chose. Les femmes, par exemple, sont dis­pro­por­tion­nel­le­ment plus sus­cep­tibles de souf­frir de troubles auto-immuns – selon les esti­ma­tions, 78 % des per­sonnes atteintes de mala­dies auto-immunes aux États-Unis sont des femmes³. Les femmes sont éga­le­ment plus sus­cep­tibles de reje­ter des greffes d’organes et d’être sujettes à l’asthme après la puber­té que les hommes⁴. 

À l’in­verse, cette pro­pen­sion à l’in­flam­ma­tion peut s’a­vé­rer pro­tec­trice, par exemple dans le contexte du can­cer. Des études sug­gèrent que les hommes ont presque deux fois plus de risques de mou­rir d’un can­cer malin que les femmes. Les cel­lules immu­ni­taires fémi­nines pour­raient éga­le­ment être plus résis­tantes à l’épuisement⁵⁶. Une série d’ar­ticles très média­ti­sés publiés ces der­nières années ont mon­tré que les cel­lules immu­ni­taires fémi­nines avaient ten­dance à res­ter actives plus long­temps que les cel­lules mas­cu­lines face au can­cer. Il est inté­res­sant de noter qu’une équipe de cher­cheurs est par­ve­nue à modi­fier la dif­fé­rence entre les sexes en modu­lant les niveaux d’an­dro­gènes. Il s’a­git là d’une décou­verte très inté­res­sante qui pour­rait chan­ger la façon dont les femmes et les hommes atteints de can­cer sont traités.

Les femmes semblent éga­le­ment mieux résis­ter aux  infec­tions que les hommes  et déve­loppent sou­vent de meilleures réponses des cel­lules T et des anti­corps à la vac­ci­na­tion⁷. Les biais mas­cu­lins, quant à eux, semblent encou­ra­ger l’ac­ti­vi­té des cel­lules T régu­la­trices, qui peuvent pré­ve­nir l’au­to-immu­ni­té. Les hommes pour­raient éga­le­ment être plus sus­cep­tibles de déve­lop­per une autre réponse pro-inflam­ma­toire appe­lée T hel­per 17, qui pour­rait jouer un rôle dans le déve­lop­pe­ment de l’hy­per­ten­sion en agis­sant sur les reins et la rate.

Il existe des sub­ti­li­tés dans le sys­tème immu­ni­taire qui le rendent plus actif chez les femmes et moins actif chez les hommes. Un exemple, qui a atti­ré beau­coup d’at­ten­tion récem­ment, est l’ex­pres­sion dif­fé­ren­tielle des gènes du chro­mo­some X chez les hommes et les femmes. Par exemple, le récep­teur Toll-like 7 (TLR7), une molé­cule trans­por­tée par les cel­lules immu­ni­taires qui détecte les virus, est plus for­te­ment expri­mé dans cer­taines cel­lules immu­ni­taires fémi­nines. Cela peut s’ex­pli­quer en par­tie par le fait que la plu­part des femmes sont por­teuses de deux copies de ce gène codé par l’X qui est incom­plè­te­ment réduit au silence : dans la plu­part des cel­lules immu­ni­taires fémi­nines, la deuxième copie des gènes codés par l’X est réduite au silence. TLR7 semble être une exception. 

Jean-Charles Gue­ry, par exemple, a mon­tré que les cel­lules den­dri­tiques plas­ma­cy­toïdes femelles pro­duisent plus d’in­ter­fé­rons de type I que les cel­lules mâles. Cela s’ex­plique en par­tie par le fait que les femelles ont des niveaux d’ex­pres­sion plus éle­vés de ce TLR7. Et si je devais choi­sir une cyto­kine pour lut­ter contre les virus, je dirais les inter­fé­rons de type I. Cette décou­verte explique donc pour­quoi le sys­tème immu­ni­taire inné des femmes réagit plus for­te­ment contre les virus. Il existe éga­le­ment des preuves que l’œs­tra­diol, une hor­mone plus éle­vée chez les femmes que chez les hommes, peut acti­ver cette même voie, ce qui sou­ligne la com­plexi­té de cette régulation.

À l’in­verse, les andro­gènes comme la tes­to­sté­rone sup­priment géné­ra­le­ment la réponse immu­ni­taire en se liant au récep­teur des andro­gènes sur diverses cel­lules immu­ni­taires, notam­ment les macro­phages, les neu­tro­philes, les lym­pho­cytes B et cer­tains lym­pho­cytes T⁸. 

Oui, c’est exact. Deux tiers des Amé­ri­cains atteints de la mala­die d’Alz­hei­mer sont des femmes. À l’âge de 45 ans, le risque de démence lié à la mala­die d’Alz­hei­mer est envi­ron deux fois plus éle­vé chez les femmes que chez les hommes. Cela s’ex­plique en par­tie par le fait qu’elles vivent plus long­temps, mais les dif­fé­rences entre les sexes pour­raient éga­le­ment jouer un rôle⁹.

Par exemple, Mari­na Lynch et ses col­lègues ont consta­té de nettes dif­fé­rences entre les sexes au niveau de la micro­glie. On pense que ces cel­lules pré­sentes dans le cer­veau pour­raient aider à contrô­ler le déve­lop­pe­ment des plaques amy­loïdes. Nous ne com­pre­nons pas encore tout à fait les méca­nismes qui conduisent à la mala­die d’Alz­hei­mer. Mais une chose très claire res­sort des recherches récentes : la micro­glie fémi­nine semble moins bien lut­ter contre la for­ma­tion des plaques d’amyloïde. 

Lorsque nous par­lons de dif­fé­rences entre les sexes, nous enten­dons la manière dont la san­té est influen­cée par les chro­mo­somes sexuels – la com­bi­nai­son la plus cou­rante étant XX ou XY – et tous les évé­ne­ments en cas­cade qui en découlent, comme la for­ma­tion des gonades et les dif­fé­rents niveaux de sté­roïdes sexuels. 

La pro­chaine grande étape consis­te­ra à mieux appré­hen­der les dif­fé­rences liées au sexe. Cer­taines études humaines ont au moins com­men­cé à enre­gis­trer l’i­den­ti­té de genre, ce qui est cer­tai­ne­ment un pas en avant. Nous com­men­çons éga­le­ment à voir des études por­tant sur l’in­fluence de l’hor­mo­no­thé­ra­pie, admi­nis­trée dans le cadre de la prise en charges des per­sonnes trans­genres, sur le sys­tème immu­ni­taire et d’autres organes. Mais pour com­prendre plei­ne­ment l’in­fluence du genre sur la san­té, nous devons avoir une appré­cia­tion plus com­plète de ce que signi­fie le genre, ce qui implique de le pla­cer dans un contexte plus large de culture, de reli­gion, d’eth­ni­ci­té, etc. De plus, l’i­den­ti­fi­ca­tion des fac­teurs qui suivent des mil­liers de par­ti­ci­pants peut réel­le­ment aider à mieux com­prendre l’a­na­lyse basée sur le genre.

Par exemple, le fait d’être une femme peut avoir une signi­fi­ca­tion dif­fé­rente en fonc­tion du contexte cultu­rel, reli­gieux et socié­tal. Ain­si, une femme céli­ba­taire, dis­po­sant d’un reve­nu éle­vé mais d’un emploi peu stres­sant, pou­vant s’of­frir une ali­men­ta­tion saine et de qua­li­té et pra­ti­quant quo­ti­dien­ne­ment le yoga, peut avoir un état de san­té très dif­fé­rent de celui d’une femme stres­sée essayant de mettre de la nour­ri­ture sur la table et de s’oc­cu­per de ses six enfants et de ses parents âgés. De même, le contexte cultu­rel d’un homme peut signi­fier qu’il est plus contraint que d’autres ou non, par exemple s’il doit sub­ve­nir aux besoins de sa propre famille, mais éga­le­ment à ceux de sa famille élar­gie, cela implique plus de stress et d’ex­po­si­tion à des fac­teurs liés au tra­vail. C’est là qu’in­ter­viennent les grandes études de san­té publique qui com­mencent à mesu­rer ces facteurs. 

Un autre grand défi dans ce domaine sera de com­prendre com­ment le sexe influence la réponse au trai­te­ment. Je pense que la plu­part des per­sonnes qui étu­dient les dif­fé­rences entre les sexes com­mencent à com­prendre que le corps d’une femme est dif­fé­rent de celui d’un homme, mais cela ne s’est pas encore réper­cu­té sur les soins cli­niques et, dans la plu­part des cas, tout le monde reçoit les mêmes médi­ca­ments. Les femmes ont éga­le­ment été his­to­ri­que­ment sous-repré­sen­tées dans les essais cli­niques, notam­ment à la suite de la recom­man­da­tion de 1977 de la Food and Drug Admi­nis­tra­tion amé­ri­caine qui deman­dait d’ex­clure les femmes en âge de pro­créer. Les essais cli­niques doivent être mieux adap­tés pour mesu­rer les effets des médi­ca­ments et des trai­te­ments sur les hommes et les femmes.

Marianne Guenot