Peut-on soigner la déficience intellectuelle associée à la trisomie 21 ?

Envi­ron 70 000 per­sonnes¹ sont por­teuses de tri­so­mie 21 (T21) en France, une ano­ma­lie géné­tique qui se carac­té­rise par la pré­sence dans les cel­lules d’un exem­plaire sup­plé­men­taire, plus ou moins com­plet, du chro­mo­some 21. Le seul fac­teur de risque connu à ce jour est l’âge de la mère, avec un risque accru en cas de concep­tion tar­dive, sur­tout après 40 ans.

La pré­sence de ce chro­mo­some sur­nu­mé­raire per­turbe l’expression de cer­tains gènes, aug­men­tant les risques d’anomalies phy­siques, comme l’hypotonie mus­cu­laire et l’hyperlaxité des liga­ments, ou de cer­taines mal­for­ma­tions, le plus sou­vent curables, telles que les car­dio­pa­thies ou les mal­for­ma­tions digestives. 

Cette par­ti­cu­la­ri­té pro­voque éga­le­ment une défi­cience intel­lec­tuelle d’intensité très variable selon les indi­vi­dus, en géné­ral de légère à modé­rée. Cette dimi­nu­tion des per­for­mances intel­lec­tuelles touche les axes de la concep­tua­li­sa­tion, de l’adaptation et de la com­mu­ni­ca­tion ; la capa­ci­té de socia­bi­li­sa­tion des per­sonnes por­teuses de T21 est en revanche sou­vent très bonne. La tri­so­mie 21 est par ailleurs asso­ciée à un vieillis­se­ment pré­coce, avec le déve­lop­pe­ment d’une démence ou d’une mala­die d’Alzheimer qui peut débu­ter dès l’âge de 35–40 ans. En France, l’espérance de vie d’une per­sonne por­teuse de T21 atteint aujourd’hui 60 ans.

L’environnement, l’éducation et les comor­bi­di­tés jouent un rôle impor­tant dans le déve­lop­pe­ment cog­ni­tif des enfants por­teurs de T21. La pro­fes­seure Bri­gitte Fau­roux s’est ain­si inté­res­sée à un fac­teur d’aggravation poten­tiel de la dimi­nu­tion des per­for­mances intel­lec­tuelles : la qua­li­té du som­meil. « J’avais l’intuition que le retard des enfants avec défi­cience intel­lec­tuelle était aggra­vé par des apnées du som­meil non détec­tées dès les pre­miers mois de vie », explique-t-elle. Le syn­drome d’apnées obs­truc­tives du som­meil (SAOS) est carac­té­ri­sé par la fer­me­ture répé­tée des voies aériennes supé­rieures pen­dant le som­meil, et par une mau­vaise qua­li­té du som­meil, ponc­tué de réveils. Le SAOS est par­ti­cu­liè­re­ment fré­quent chez les patients por­teurs de T21 du fait d’un défaut de déve­lop­pe­ment de la par­tie moyenne du visage et de l’hypotonie des muscles dila­ta­teurs des voies aériennes supérieures.

Pen­dant les apnées, le cer­veau est pri­vé d’oxygène, essen­tiel au bon déve­lop­pe­ment neu­ro­cog­ni­tif et com­por­te­men­tal, notam­ment chez le jeune enfant. Les direc­tives actuelles de sui­vi de l’enfant por­teur de l’anomalie chro­mo­so­mique recom­mandent ain­si un dépis­tage sys­té­ma­tique du SAOS par poly­som­no­gra­phie, avant l’âge de 4 ans. « Mais ces recom­man­da­tions n’étant pas fon­dées sur des études scien­ti­fiques, le moment opti­mal pour le dépis­tage et le cas échéant, la prise en charge de l’a­pnée, res­tait flou », pour­suit Bri­gitte Fauroux.

Grâce à un finan­ce­ment de la Fon­da­tion Jérôme Lejeune, les cher­cheurs de Necker et l’Ins­ti­tut Jérôme Lejeune ont donc ten­té d’évaluer l’impact d’une détec­tion et d’un trai­te­ment pré­coces du SAOS chez l’enfant dès l’âge de 6 mois ; c’était la pre­mière fois que ce type d’études était mené dans le monde.

L’équipe a sui­vi 40 nour­ris­sons sui­vis à l’Ins­ti­tut Jérôme Lejeune, pre­mier centre de soin et de recherche en Europe spé­cia­li­sé dans la tri­so­mie 21, qui ont béné­fi­cié de poly­som­no­gra­phies à domi­cile tous les 6 mois, de l’âge de 6 mois à l’âge de 3 ans. En cas de diag­nos­tic de SAOS, la prise en charge était faite à l’hôpital Necker, et consis­tait le plus sou­vent en une chi­rur­gie ORL pour trai­ter l’obstruction des voies aériennes supé­rieures. Le déve­lop­pe­ment neu­ro­cog­ni­tif de ces enfants a ensuite été éva­lué à l’âge de 3 ans, et com­pa­ré à celui d’un groupe de 40 enfants de 3 ans por­teurs de T21, mais ayant reçu un sui­vi stan­dard, sans les explo­ra­tions sys­té­ma­tiques du som­meil. Les résul­tats, publiés dans The Lan­cet Regio­nal Health – Europe en octobre 2024², révèlent à la fois la très grande pré­va­lence du SAOS chez les enfants dès 6 mois (39 enfants concer­nés sur les 40 enfants consi­dé­rés, dont 21 avaient un SAOS sévère), et d’autre part un meilleur déve­lop­pe­ment intel­lec­tuel et com­por­te­men­tal chez les enfants dépis­tés (avec notam­ment un score médian de 55,4 au test glo­bal de déve­lop­pe­ment Grif­fiths III chez les enfants trai­tés contre 50,7 pour le groupe « témoin »).

Un dépis­tage du SAOS dès l’âge de 6 mois avec une prise en charge pré­coce offri­rait ain­si des béné­fices à long terme sur le déve­lop­pe­ment socio-émo­tion­nel, l’ap­pren­tis­sage et les apti­tudes à la com­mu­ni­ca­tion des enfants por­teurs de T21. Le diag­nos­tic par poly­som­no­gra­phie est tou­te­fois déli­cat à mettre en œuvre à grande échelle sur des enfants aus­si jeunes, et Bri­gitte Fau­roux insiste sur la néces­si­té de déve­lop­per de nou­veaux outils diag­nos­tiques. « Pour être réel­le­ment effi­caces, nous avons besoin de dis­po­si­tifs fiables, non inva­sifs, peu coû­teux, et pou­vant être uti­li­sés à domi­cile. »

Une seconde piste pro­met­teuse, cette fois pour trai­ter la défi­cience intel­lec­tuelle elle-même, nous amène dans le Finis­tère, à Ros­coff, au sein de la start-up Per­ha Phar­ma­ceu­ti­cals. La socié­té, finan­cée pour moi­tié par des fonds publics ou issus de fon­da­tions, et pour moi­tié par des levées de fonds pri­vés, tra­vaille sur un can­di­dat-médi­ca­ment, la Leu­cet­ti­nib-21, qui pour­rait à la fois cor­ri­ger les troubles cog­ni­tifs asso­ciés à la T21 et ceux asso­ciés à la mala­die d’Alzheimer³. « Plu­sieurs études sur modèles murins ont mon­tré que la sur­ac­ti­vi­té d’un même gène loca­li­sé sur le chro­mo­some 21, DYRK1A, était impli­quée dans l’une et l’autre famille de troubles », explique Laurent Mei­jer, pré­sident de Per­ha Phar­ma­ceu­ti­cals et ancien direc­teur de recherches au CNRS. « Nous avons donc cher­ché com­ment réduire cette acti­vi­té, et fini par iden­ti­fier une molé­cule très pro­met­teuse fabri­quée par une éponge marine, la Leu­cet­ta­mine B ».

La socié­té a ain­si syn­thé­ti­sé des cen­taines de déri­vés de la Leu­cet­ta­mine B pour en amé­lio­rer les carac­té­ris­tiques, avant de tom­ber sur la Leu­cet­ti­nib-21, aujourd’hui pro­té­gée par 4 bre­vets. Après les tra­di­tion­nelles études de tolérance/toxicité chez l’animal, et les pre­miers résul­tats concluants sur l’efficacité de la molé­cule sur les capa­ci­tés cog­ni­tives de modèles ani­maux, le can­di­dat-médi­ca­ment est actuel­le­ment en essais cli­niques de phase 1 pour démon­trer son inno­cui­té. 120 per­sonnes par­ti­cipent à ces essais, qui dure­ront jusqu’en avril 2025 : 96 volon­taires sains, 12 adultes por­teurs de T21 et 12 patients atteints d’Alzheimer. Si les résul­tats sont concluants, les essais de phase 2 sur des enfants por­teurs de T21 pour­raient être réa­li­sés en 2026, afin d’évaluer les impacts sur leur courbe de déve­lop­pe­ment cognitif.

Fin 2024, la socié­té bor­de­laise Aelis­Far­ma a quant à elle annon­cé avoir obte­nu des résul­tats pro­met­teurs pour les essais de phase 1 sur 2 sur un autre can­di­dat-médi­ca­ment, AEF0217, qui cible les récep­teurs CB1, qui contrôlent les pro­ces­sus de mémo­ri­sa­tion et de cog­ni­tion, ain­si que la régu­la­tion de l’humeur. Des essais cli­niques de phase 2 devraient débu­ter mi-2025.

Ces résul­tats sont d’autant plus encou­ra­geants que les recherches visant à cor­ri­ger le défi­cit intel­lec­tuel asso­cié à la T21 res­tent rares. « Notre socié­té est très dure avec les défi­cits men­taux, et la tri­so­mie 21 n’intéresse pas grand monde », explique Laurent Mei­jer. Au regard de la loi, la T21 fait par­tie des affec­tions « d’une par­ti­cu­lière gra­vi­té, recon­nue comme incu­rable au moment du diag­nos­tic » pour les­quelles une inter­rup­tion médi­cale de gros­sesse (IMG) peut être pra­ti­quée, jusqu’au der­nier jour de gros­sesse. La France est l’un des pays où le dépis­tage pré­na­tal de la tri­so­mie 21 est le plus fré­quent : en 2021, plus de 90,9 % des femmes enceintes y avaient recours selon un rap­port de l’Inserm⁴.

Une étude datant de 2008 indi­quait qu’en région pari­sienne, près de 95 % des gros­sesses pour les­quelles une T21 avait été détec­tée don­naient lieu à une IMG⁵. « Ain­si, le plus sou­vent, nos inter­lo­cu­teurs consi­dèrent que la T21 n’est pas un pro­blème, puisqu’il existe un dépis­tage et qu’il conduit dans une immense majo­ri­té des cas à une inter­rup­tion de la gros­sesse. Or, il y a plus de 5 mil­lions de tri­so­miques dans le monde. Et la tri­so­mie 21 ouvre la porte sur des trai­te­ments de mala­dies qui concernent la popu­la­tion géné­rale, telles que la mala­die d’Alzheimer, le dia­bète, l’infarctus du myo­carde ou dif­fé­rentes leu­cé­mies. Trou­ver des finan­ce­ments pour effec­tuer des recherches sur la T21 reste pour­tant très dif­fi­cile », conclut Laurent Mei­jer. On estime qu’un fœtus sur 700 serait por­teur d’une T21.

Anne Orliac