Les médicaments anti-obésité ne suffiront pas à résoudre la crise du surpoids

Sema­glu­tide, Ozem­pic, Wego­vy… Ces médi­ca­ments ont fait la une de nom­breux jour­naux récem­ment, car ils ont don­né des résul­tats pro­met­teurs pour les per­sonnes souf­frant d’o­bé­si­té, que ce soit en labo­ra­toire ou non. Conçus pour imi­ter l’hor­mone intes­ti­nale glu­ca­gon-like pep­tide 1 (GLP‑1), ils ont été pré­sen­tés comme des qua­si-miracles à une époque où l’é­pi­dé­mie d’o­bé­si­té fait rage ; envi­ron une per­sonne sur huit vit aujourd’­hui avec la mala­die¹. Mais ces médi­ca­ments peuvent-ils vrai­ment résoudre un pro­blème médi­cal aus­si com­plexe que l’obésité ?

VRAI – Lorsqu’il s’agit de médicaments agonistes des récepteurs du peptide 1 de type glucagon (GLP‑1), les avantages pour la santé sont évidents.

Les essais STEP² ont mon­tré que le séma­glu­tide, le médi­ca­ment contre l’o­bé­si­té qui a fait l’ob­jet d’un grand nombre d’ar­ticles dans les médias, était effi­cace. Il entraî­nait une perte de poids d’en­vi­ron 15 % en un peu plus d’un an (68 semaines) à rai­son d’une dose heb­do­ma­daire de 2,4 mg.

Les médi­ca­ments GLP‑1 amé­liorent clai­re­ment la san­té des patients au-delà de la perte de poids : ils peuvent réduire la ten­sion arté­rielle, les taux de tri­gly­cé­rides, ain­si que la gly­cé­mie moyenne, mesu­rée par l’hé­mo­glo­bine gly­quée, d’en­vi­ron 1,4 %. Ils atté­nuent éga­le­ment les risques car­dio­vas­cu­laires. Dans le dia­bète de type 2, les médi­ca­ments GLP‑1 sont asso­ciés à une réduc­tion de 12 à 14 %³ des acci­dents car­dio­vas­cu­laires par rap­port au pla­ce­bo. Il est inté­res­sant de noter qu’ils n’ont qu’un effet modeste sur le cho­les­té­rol – beau­coup moins que ce que l’on pour­rait attendre des don­nées sur la perte de poids.

FAUX – Les médicaments à base de GLP‑1 s’accompagnent d’effets secondaires importants qui peuvent entraver la poursuite du traitement.

Les effets secon­daires gas­tro-intes­ti­naux sont les plus récur­rents. Envi­ron 10 à 20 % des patients pour­raient souf­frir de nau­sées désa­gréables, et seule­ment la moi­tié d’entre eux ver­raient ces symp­tômes dis­pa­raître au bout d’un an. Les médi­ca­ments aug­mentent éga­le­ment le rythme car­diaque, bien que les consé­quences cli­niques de ce phé­no­mène ne soient pas très claires.

Le trai­te­ment par GLP‑1 aug­mente éga­le­ment le risque de cal­culs biliaires⁴. Cet effet secon­daire est obser­vé lors d’une perte de poids rapide, quelle qu’en soit la cause (par exemple, les régimes à très faible teneur en calo­ries). Une autre pré­oc­cu­pa­tion et que les muscles pour­raient repré­sen­ter envi­ron 20 à 40 % du poids per­du. De nom­breuses recherches étu­dient encore la meilleure façon de pré­ser­ver la musculature. 

INCERTAIN – À ce jour, les avantages cliniques l’emportent clairement sur les risques potentiels.

Bien que ces médi­ca­ments existent depuis un cer­tain temps, leur uti­li­sa­tion ne s’est géné­ra­li­sée qu’au cours des der­nières années. Leur fia­bi­li­té à long terme sera, par consé­quent, mieux connue dans les années à venir.

Cer­taines études pré­cli­niques sur des ani­maux ont sug­gé­ré un risque légè­re­ment accru⁵ de can­cer de la thy­roïde, mais il n’y a pas de preuves concluantes à ce sujet. Les cli­ni­ciens pour­raient vou­loir pro­cé­der avec pru­dence chez les per­sonnes ayant des anté­cé­dents, fami­liaux ou indi­vi­duels, de can­cer de la thyroïde.

Nous devons éga­le­ment com­prendre notre « stra­té­gie de sor­tie ». Envi­ron deux tiers des per­sonnes repren­dront du poids après l’ar­rêt du trai­te­ment. Le sevrage des patients peut les aider à main­te­nir les gains acquis pour leur san­té, mais il se peut aus­si qu’ils doivent conti­nuer à prendre les médi­ca­ments à long terme.

VRAI – Notre compréhension du maintien du poids corporel a énormément progressé ces 20 dernières années.

Il est clair que l’é­poque où l’on disait que l’o­bé­si­té était due à la paresse et à une mau­vaise atti­tude est révolue.

Les méca­nismes de main­tien du poids échappent à notre conscience. Cela fonc­tionne de la même manière que le corps régule incons­ciem­ment la res­pi­ra­tion – vous pou­vez rete­nir votre souffle à court terme, mais le cer­veau fini­ra par prendre le relais. De la même manière, les gens peuvent faci­le­ment perdre du poids en sui­vant des régimes dra­co­niens, mais le corps fini­ra par reprendre le des­sus à long terme. À maintes reprises, des études dié­té­tiques ont mon­tré que la plu­part des gens reprennent leur poids au bout d’en­vi­ron un an, quel que soit le régime suivi.

Le main­tien du poids repose sur un cir­cuit neu­ro­nal com­plexe cen­tré sur les régions du mésen­cé­phale et du cer­veau pos­té­rieur. Ces der­nières intègrent les signaux liés à l’é­qui­libre éner­gé­tique et modulent l’a­li­men­ta­tion et la dépense éner­gé­tique. Nous savons aujourd’­hui que l’autre pièce du puzzle est la signa­li­sa­tion intes­ti­nale. Ces connais­sances nous viennent en par­tie de la chi­rur­gie baria­trique. Les recherches ont mon­tré que ce n’é­tait pas la « malab­sorp­tion » des ali­ments qui était à l’o­ri­gine de la perte de poids après l’in­ter­ven­tion chi­rur­gi­cale. Au contraire, la chi­rur­gie a déclen­ché la libé­ra­tion d’hor­mones intes­ti­nales, comme le GLP‑1, qui agissent ensemble pour signa­ler la satié­té plus tôt.

Le séma­glu­tide exploite ces connais­sances sur les signaux intes­ti­naux. Il a été déve­lop­pé pour imi­ter le GLP‑1. Il est plus effi­cace que ses pré­dé­ces­seurs, dont la plu­part entraî­naient une perte de poids d’en­vi­ron 5 à 8 %, car il a été conçu pour mieux se lier à l’al­bu­mine et résis­ter à la dégra­da­tion enzy­ma­tique, de sorte à ce qu’il puisse res­ter plus long­temps dans le sang.

À terme, nous pour­rons peut-être obte­nir un cock­tail de médi­ca­ments qui mani­pule par­fai­te­ment ces signaux et agit presque comme un pon­tage gas­trique médical.

FAUX – Si nous savons que le sémaglutide fonctionne, nous ne savons pas exactement comment.

Le sys­tème de main­tien du poids est extrê­me­ment redon­dant : si un élé­ment est blo­qué, les signaux empruntent une autre voie. Pour cette rai­son, il est dif­fi­cile de connaître la contri­bu­tion rela­tive de cha­cun des méca­nismes et, dans le cas de l’o­bé­si­té, de savoir exac­te­ment où et com­ment les signaux peuvent être en cause.

Le GLP‑1 ne fait pas excep­tion. Il agit sur le cer­veau, le pan­créas et l’es­to­mac. Aucun de ces rôles n’est « prin­ci­pal » ou « sub­si­diaire » pour le pep­tide. Dans l’o­bé­si­té, nous savons que le GLP‑1 retarde la vidange gas­trique. Nous ne savons pas exac­te­ment quelle est la part de cet effet par rap­port à l’ef­fet de signa­li­sa­tion hypo­tha­la­mique. Des récep­teurs du GLP‑1 ont éga­le­ment été trou­vés dans d’autres tis­sus comme le cœur, les pou­mons et les reins.

Un autre médi­ca­ment anti-obé­si­té, le tir­ze­pa­tide, qui com­bine les ago­nistes des récep­teurs du GLP‑1 et du poly­pep­tide inhi­bi­teur gas­trique (GIP), montre éga­le­ment la com­plexi­té du sys­tème. Le GIP seul a un effet anti-graisse sur l’or­ga­nisme. Mais lors­qu’il est asso­cié au GLP‑1, il a un effet addi­tif sur la perte de poids. Dans l’é­tude SURMOUNT⁶, envi­ron la moi­tié des patients ayant reçu 10 ou 15 mg du médi­ca­ment par semaine ont per­du envi­ron 20 % de leur poids cor­po­rel en 72 semaines. On ne sait pas exac­te­ment pour­quoi, mais le GIP semble per­mettre au GLP‑1 d’oc­cu­per davan­tage les récepteurs.

INCERTAIN – Nous n’avons pas encore découvert tous les effets du GLP‑1

Bien que la perte de poids joue un rôle incon­tes­table dans l’amélioration de la qua­li­té de la san­té liée au GLP‑1, il ne semble pas que ce soit l’unique pièce du puzzle. Une pos­si­bi­li­té est que le GLP‑1 pour­rait avoir des effets anti-inflam­ma­toires qui agissent paral­lè­le­ment à la perte de poids.

VRAI – Un certain nombre de gènes prédisposent à la graisse.

L’é­pi­gé­né­tique peut éga­le­ment jouer un rôle. Ce ne sont pas seule­ment les gènes que vous por­tez, mais la façon dont ils sont lus, qui influencent le résul­tat. Les médi­ca­ments anti-obé­si­té peuvent aider à com­battre les signaux endo­gènes qui aug­mentent le poids corporel.

FAUX – L’obésité n’est pas seulement liée à la génétique ; de nombreux facteurs entrent en jeu.

L’en­vi­ron­ne­ment – y com­pris les pres­sions socié­tales, les fac­teurs socio-éco­no­miques, l’ac­cès à une ali­men­ta­tion saine et peut-être même la pol­lu­tion – joue un rôle consi­dé­rable. Le pas­sage du tra­vail manuel au tra­vail sur ordi­na­teur et à une vie beau­coup plus séden­taire est un phé­no­mène mar­quant dans toutes les sociétés.

INCERTAIN – Les médicaments GLP‑1 ne peuvent pas faire tout le travail.

Il faut que la socié­té s’at­taque à l’en­vi­ron­ne­ment obé­so­gène que nous avons réus­si à créer au cours des 30 à 40 der­nières années. Si l’on en arrive à ce que toutes les per­sonnes souf­frant d’o­bé­si­té, voire de sur­poids, prennent ce médi­ca­ment, on per­drait alors de vue cet objectif.

Marianne Guenot