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Un ARN inédit pour lutter contre le SARS-CoV‑2

Jean-Louis Mergny
Jean-Louis Mergny
biophysicien et directeur de recherche Inserm au Laboratoire d'Optique et de Biosciences (LOB*)

La pandémie de Covid-19 nous a con­fron­tés à une infec­tion con­tre laque­lle nous n’avions pas de médica­ment effi­cace. Il existe évidem­ment des traite­ments de base, comme le paracé­ta­mol ou l’aspirine, qui per­me­t­tent de soulager cer­tains symp­tômes dans les cas bénins (toux, fièvre, maux de tête, etc.), mais leur effi­cac­ité con­tre les formes plus sérieuses d’in­fec­tion est extrême­ment lim­itée. Néan­moins, au fil du temps, de nom­breuses pistes de meilleurs traite­ments ont émergé, avec des effets plus ou moins promet­teurs. Les médecins ont égale­ment fait d’énormes pro­grès en ter­mes de détec­tion pré­coce des patients sus­cep­ti­bles de présen­ter les formes les plus graves et de pro­to­coles de soins intensifs.

Des médicaments contre le Covid-19

Les médica­ments qui ont été dévelop­pés jusqu’à présent pour traiter le Covid-19 ciblent sou­vent l’in­flam­ma­tion ou la réponse immu­ni­taire inap­pro­priée déclenchée par l’in­fec­tion par le virus SARS-CoV­‑2 – une surac­ti­va­tion à l’o­rig­ine des formes les plus graves de Covid-19. On peut, par exem­ple, citer l’in­ter­féron bêta, pour lequel des essais clin­iques sont en cours, notam­ment dans le cadre du pro­jet européen DISCOVERY. Une autre approche effi­cace con­siste à utilis­er des anti­corps mon­o­clonaux tels que ceux dévelop­pés par l’entreprise de biotech­nolo­gie améri­caine Regen­eron Phar­ma­ceu­ti­cals (REGEN-COV).

Il y a cepen­dant peu de solu­tions antivi­rales dans la boîte à out­ils « anti-Covid » qui pour­rait per­me­t­tre un traite­ment plus pré­coce de la mal­adie. De telles options pour­raient aug­menter les chances d’éviter des formes graves de Covid-19 ou d’autres effets à long terme, que nous con­nais­sons encore mal.

Il est très dif­fi­cile de cibler un virus, comme nous l’avons con­staté avec la lenteur du développe­ment de traite­ments effi­caces con­tre le VIH ou l’hé­patite. Même le meilleur traite­ment antivi­ral con­tre la grippe com­mune, le Tam­i­flu, est loin d’être excep­tion­nel. Alors que les bac­téries répon­dent sou­vent à au moins un des antibi­o­tiques disponibles sur le marché (hormis le prob­lème crois­sant de la résis­tance), le mode de fonc­tion­nement des virus les rend par­ti­c­ulière­ment dif­fi­ciles à attein­dre. Ils agis­sent en « piratant » les cel­lules d’une per­son­ne infec­tée, les forçant à pro­duire davan­tage de virus, qui infectent ensuite d’autres cel­lules de son corps. Les bac­téries pos­sè­dent leurs pro­pres cel­lules avec leurs pro­pres com­posants, comme les ribo­somes ou cer­taines enzymes, que nous pou­vons utilis­er comme cibles thérapeu­tiques. En revanche, comme les virus n’ont pas leurs pro­pres « usines », il existe moins d’outils ou d’en­zymes qui peu­vent être spé­ci­fique­ment ciblés.

Une nouvelle piste contre le SARS-CoV‑2

J’ai passé ma car­rière à étudi­er ce que nous appelons les « con­for­ma­tions inhab­ituelles » de l’ADN. Quand on pense à l’ADN, on pense sou­vent à sa dou­ble hélice. C’est vrai dans la plu­part des cas, mais il arrive que la dou­ble hélice se plie en forme d’épin­gle à cheveux ou que cer­tains seg­ments com­por­tent plus de deux brins. Ces bizarreries sont rares sur l’ADN, mais plus fréquentes sur l’ARN. Comme tous les coro­n­avirus, le SARS-CoV­‑2 a un génome à ARN mono­caté­naire. Ain­si, en jan­vi­er 2020, lorsque le génome du SARS-CoV­‑2 a été pub­lié, j’ai cher­ché à savoir si mon exper­tise pou­vait être utile. Cepen­dant, l’analyse ini­tiale du génome du virus à l’aide d’un algo­rithme que j’ai conçu a sug­géré que des con­for­ma­tions inhab­ituelles étaient peu prob­a­bles sur l’ARN du virus – il était donc dif­fi­cile pour mon lab­o­ra­toire d’intervenir.

Quelques mois plus tard, grâce à une col­lab­o­ra­tion très fructueuse avec le chercheur de de l’In­sti­tut Pas­teur, Marc Lav­i­gne, nous avons réal­isé qu’il exis­tait un autre angle d’at­taque. Une pro­téine, appelée NSP3, pro­duite par un coro­n­avirus très proche et haute­ment infec­tieux (SARS-CoV) peut se fix­er sur une con­for­ma­tion inhab­ituelle appelée « G‑quadruplex ».  Grâce à des obser­va­tions antérieures, nous savions que le génome du SARS-Cov­‑2 ne pou­vait pas for­mer de G‑quadruplex, de sorte que la pro­téine NSP3 ne pou­vait pas se cibler son pro­pre génome viral. Nous avons donc émis l’hy­pothèse que la pro­téine NSP3 inter­agis­sait avec un G‑quadruplex dans les cel­lules infec­tées – et donc chez les patients !

Bloquer le virus, ralentir l’infection

N’ou­bliez pas que les virus sont inca­pables de se mul­ti­pli­er par eux-mêmes. Pour se repro­duire, ils doivent s’in­tro­duire dans la machiner­ie cel­lu­laire d’un autre organ­isme : c’est l’in­fec­tion. Grâce au sou­tien financier de l’In­sti­tut Pas­teur et de l’ANR-flash Covid, nous avons pu mon­tr­er que la pro­téine NSP3 du virus pou­vait se lier au G‑quadruplex de l’ARN humain. Nous pen­sons que cette inter­ac­tion aide le virus à « pirater » la machiner­ie cel­lu­laire de l’hôte, empêchant la cel­lule humaine de pro­duire des défenses.

Nous nous sommes alors demandé s’il était pos­si­ble d’empêcher la repro­duc­tion du virus en blo­quant cette inter­ac­tion. Naturelle­ment, la pre­mière approche a été de tester des molécules capa­bles de blo­quer l’in­ter­ac­tion entre G‑quadruplex et pro­téine. Après deux décen­nies de recherche, nous dis­po­sions déjà d’une large col­lec­tion de telles molécules. Nous avons donc conçu des tests de dépistage pour véri­fi­er leur capac­ité à inhiber la répli­ca­tion virale.

Par­mi les can­di­dats posi­tifs, nous avons iden­ti­fié un groupe de petites molécules capa­bles de blo­quer l’interaction entre la pro­téine NSP3 et le G‑quadruplex. Les com­posés syn­thétisés à Bor­deaux par le pro­fesseur Jean Guil­lon étaient encore plus puis­sants. Une piste clin­ique s’est ain­si ouverte grâce à cette molécule aux effets promet­teurs sur les cel­lules humaines de culture.

C’était la pre­mière fois que l’on par­ve­nait à empêch­er la répli­ca­tion du SARS-CoV­‑2 par le biais d’un quadru­plex. La pré­pa­ra­tion de ces com­posés et leur util­i­sa­tion à des fins antivi­rales ont donc été brevetées. Le développe­ment d’un can­di­dat médica­ment est cepen­dant un long proces­sus, et nous venons de com­mencer la phase pré­clin­ique chez les rongeurs pour d’abord éval­uer leur dis­tri­b­u­tion et leur éventuelle tox­i­c­ité in vivo, puis analyser leurs effets. Cette famille de molécules n’a jamais reçu l’ap­pro­ba­tion de la FDA, et elles doivent donc pass­er un grand nom­bre d’é­tapes régle­men­taires avant de pou­voir être testées sur des humains.

Les étapes suiv­antes risquent d’être déli­cates car les lig­ands G4 peu­vent inter­a­gir avec de mul­ti­ples frag­ments d’ADN et d’ARN. Il est donc essen­tiel de véri­fi­er qu’ils n’in­duisent pas de géno­tox­i­c­ité au niveau des cel­lules et de l’or­gan­isme entier. Même si tout se passe bien, ce proces­sus pren­dra des années. Mais le besoin de nou­veaux antivi­raux est grand. Dans le cas du Covid-19, la plu­part des médica­ments ini­tiale­ment testés avaient déjà été approu­vés ou étaient en cours d’é­val­u­a­tion pour d’autres mal­adies. Ce repo­si­tion­nement des médica­ments nous a fait gag­n­er beau­coup de temps dans la recherche d’un traite­ment… mais mal­heureuse­ment, les essais clin­iques ont sou­vent déçu. Le jeu en vaut donc la chan­delle, et nous devons absol­u­ment explor­er de mul­ti­ples voies pour lut­ter con­tre la pandémie actuelle (et la prochaine !).

Pour en savoir plus

M. Lav­i­gne et al. Nucle­ic Acids Research, Vol­ume 49, Issue 13, 21 juil­let 2021, Pages 7695‑7712,

Auteurs

Jean-Louis Mergny

Jean-Louis Mergny

biophysicien et directeur de recherche Inserm au Laboratoire d'Optique et de Biosciences (LOB*)

Diplômé de l'Ecole Normale Supérieure (Paris), Jean-Louis Mergny a effectué son doctorat sur les rôles des acides nucléiques suivi d'un post-doctorat à Bâle, en Suisse. En 2009, il rejoint l'Institut Européen de Chimie Biologie (IECB) à Bordeaux où il est nommé directeur. À la fin de son mandat de 10 ans à l'IECB, en 2020, il poursuit ses projets de recherche au LOB (*unité mixte de recherche CNRS, École Polytechnique - Institut Polytechnique de Paris, Inserm) à Paris. La crise du Covid l'incite à réorienter mes projets de recherche vers les agents pathogènes dans le but de développer de nouvelles approches thérapeutiques contre les infections virales. Il a été nommé chef du département de biologie de l'Institut Polytechnique de Paris en septembre 2021. Co-auteur de plus de 200 articles originaux, il a rassemblé plus de 17 000 citations selon le Web of Science.