La pollution laisse-t-elle des traces sur notre ADN ?

L’épigénétique le montre : l’environnement peut influen­cer l’expression des gènes. Est-ce aus­si le cas pour l’exposition à des molé­cules toxiques ? Cette ques­tion simple donne lieu à des réponses de recherche com­plexes et oblige les auto­ri­tés régle­men­taires à repen­ser leurs méthodes tan­dis que l’inquiétude du public grandit. 

Voi­là une dizaine d’années que l’on soup­çonne que la pol­lu­tion laisse sa marque dans l’épigénome. Tout a com­men­cé avec l’observation chez des ron­geurs ges­tantes de modi­fi­ca­tions des marques épi­gé­né­tiques après leur expo­si­tion à un fon­gi­cide, la vin­clo­zo­line. Plus éton­nant, ces alté­ra­tions étaient main­te­nues chez leur des­cen­dance et pou­vaient être obser­vées même quatre géné­ra­tions plus tard, c’est-à-dire chez des ani­maux n’ayant jamais vu le pol­luant¹². Ces tra­vaux ont fait l’ob­jet de nom­breux débats. Quelle por­tée peut-on leur attri­buer alors qu’ils s’appuient sur une expo­si­tion à des doses très éle­vées ? Plus de 15 ans après publi­ca­tion, leurs résul­tats res­tent valables chez la sou­ris, mais leur extra­po­la­tion à l’espèce humaine est délicate.

D’une part, parce que l’éthique inter­dit de repro­duire une expé­rience d’exposition contrô­lée sur des humains. D’autre part, parce que l’exposition réelle de la popu­la­tion consiste prin­ci­pa­le­ment en des doses faibles à moyennes de dif­fé­rents pro­duits actifs d’un point de vue bio­lo­gique tout au long de la vie. La ques­tion de l’impact trans­gé­né­ra­tion­nel de l’exposition aux pol­luants tels qu’observé chez les ron­geurs reste donc ouverte dans l’espèce humaine. Les épi­dé­mio­lo­gistes s’interrogent sur la manière de construire une cohorte afin de recher­cher un tel effet. C’est en théo­rie pos­sible, mais pour se don­ner toutes les chances de mesu­rer un signal sta­tis­ti­que­ment signi­fi­ca­tif, il fau­drait recru­ter un grand nombre de per­sonnes ayant subi une expo­si­tion pré­cise durant la période péri­na­tale et dont la des­cen­dance en serait épargnée…

Peut-on iden­ti­fier la méca­nique molé­cu­laire en jeu ? Là aus­si, les tra­vaux sont com­plexes. Il existe plu­sieurs hypo­thèses. La pre­mière sug­gère que les pro­duits toxiques modi­fient le méta­bo­lisme ce qui impac­te­rait les méca­nismes d’installation des marques, par exemple en modi­fiant la dis­po­ni­bi­li­té des don­neurs de groupes méthyle, entrai­nant une per­tur­ba­tion de la fré­quence des méthy­la­tions de l’ADN. Une autre hypo­thèse se concentre sur le rôle de la mito­chon­drie et donc de la res­pi­ra­tion. Cet orga­nite³ intra­cel­lu­laire, dont le rôle prin­ci­pal est de pro­duire de l’énergie par le biais de la res­pi­ra­tion en uti­li­sant l’oxygène cap­té dans l’air, est au car­re­four de plu­sieurs voies méta­bo­liques et peut ain­si influen­cer les méca­nismes de méthy­la­tion de l’ADN. Ces deux méca­nismes pour­raient contri­buer à ins­crire l’exposition aux pol­luants dans le fonc­tion­ne­ment des cel­lules. Leur part res­pec­tive selon le type d’exposition fait actuel­le­ment l’objet de nom­breuses recherches. 

Un autre sujet très dis­cu­té est celui du main­tien d’une géné­ra­tion à l’autre de cette mémoire de l’exposition aux pol­luants, la ques­tion de l’hérédité trans­gé­né­ra­tion­nelle des chan­ge­ments épi­gé­né­tiques pro­vo­qués par la pol­lu­tion. His­to­ri­que­ment, nous pen­sions avec cer­ti­tude que les marques épi­gé­né­tiques étaient effa­cées lors de la for­ma­tion des gamètes. La cel­lule œuf qui donne nais­sance à l’embryon était donc décrite comme dépour­vue du pas­sé épi­gé­né­tique des deux parents. Mais ce gom­mage est-il total ? Cer­tains cher­cheurs sup­posent que cer­taines marques pour­raient se main­te­nir et donc pas­ser à la géné­ra­tion sui­vante. Cette hypo­thèse est actuel­le­ment à l’é­tude. Elle per­met­trait de dépas­ser l’exposition fœtale pour com­prendre la trans­mis­sion trans­gé­né­ra­tion­nelle de cer­taines alté­ra­tions épigénétiques.

Ces recherches, essen­tielles pour docu­men­ter le phé­no­mène à par­tir de don­nées de la vie réelle, sont extrê­me­ment oné­reuses chez l’humain et n’ont pas encore com­plé­te­ment démon­tré l’existence d’un lien de cau­sa­li­té. Cer­tains méca­nismes sont connus, comme ceux où des com­po­sants de la fumée de ciga­rette altèrent la signa­li­sa­tion cel­lu­laire même en cas de taba­gisme pas­sif. Mais, une démons­tra­tion ponc­tuelle ne suf­fit pas à répondre à la ques­tion glo­bale. Il est donc cru­cial d’engager ces études de cohortes d’ampleur, bien qu’elles soient ris­quées en termes de résul­tats significatifs.

Il s’agit éga­le­ment de faire le lien entre l’exposition et l’altération de l’épigénétique. Cette ques­tion est l’objet de tra­vaux que je mène avec mes col­lègues du labo­ra­toire Toxi­ci­té Envi­ron­ne­men­tale, Cibles Thé­ra­peu­tiques, Signa­li­sa­tion Cel­lu­laire et Bio­mar­queurs (T3S, Inserm/ Uni­ver­si­té de Paris). Nous cher­chons ain­si à éta­blir le lien entre l’exposome, c’est-à-dire la somme des pol­lu­tions, mais aus­si des autres stress (phy­sique, ther­mique, psy­cho­so­ciaux…) aux­quels sont sou­mis un indi­vi­du et les alté­ra­tions poten­tielles de son épi­gé­nome [la somme de toutes les modi­fi­ca­tions épi­gé­né­tiques sur le génome].

Tous ces tra­vaux inter­rogent évi­dem­ment l’innocuité épi­gé­né­tique des pro­duits manu­fac­tu­rés. Pour être dis­po­nibles sur le mar­ché euro­péen, ces der­niers doivent être consi­dé­rés comme sans dan­ger par les auto­ri­tés régle­men­taires. Or, du point de vue de l’épigénétique, cer­tains signaux, bien que sus­pects, ne sont pas pris en compte dans les cahiers des charges d’évaluation. C’est le cas des effets des cock­tails de pol­luants, mais aus­si des effets mito­chon­driaux de ces pro­duits. La science régle­men­taire doit évo­luer, en inté­grant rapi­de­ment les don­nées fiables pro­duites par la recherche académique.