Thérapies ciblées : de nouvelles armes pour lutter contre les tumeurs

En France, plus de 300 000 per­sonnes sont diag­nos­ti­quées chaque année pour un can­cer. 382 000 nou­veaux cas ont ain­si été enre­gis­trés en 2018 selon l’Institut Natio­nal du Can­cer (Inca). Cette même année, 157 400 décès ont été attri­bué à cette mala­die. Un chiffre à la baisse grâce à des diag­nos­tics plus pré­coces et des avan­cées thé­ra­peu­tiques, notam­ment pour les can­cers les plus fré­quents. Par­mi ces avan­cées : les thé­ra­pies ciblées qui s’appuient sur une nou­velle stra­té­gie de déve­lop­pe­ment de médi­ca­ments. « Les trai­te­ments ciblés sont déve­lop­pés de manière ration­nelle, alors que les chi­mio­thé­ra­pies conven­tion­nelles étaient issues d’une approche plus empi­rique », pré­cise Phi­lippe Cas­sier, onco­logue médi­cal au Centre Léon Bérard à Lyon. 

Alors que, jusqu’aux années 2000, on cher­chait des molé­cules qui détrui­saient les cel­lules can­cé­reuses, sans tou­jours savoir com­ment, les pro­grès dans la com­pré­hen­sion des méca­nismes en jeu et les apports de la bio­lo­gie molé­cu­laire ont chan­gé la donne. Le méde­cin pour­suit : « Il est désor­mais pos­sible d’identifier une cible, étape clé dans le déve­lop­pe­ment des tumeurs, puis de cher­cher des molé­cules capables d’agir des­sus ». C’est un chan­ge­ment radi­cal dans l’approche de déve­lop­pe­ment d’un médicament. 

Ces nou­veaux médi­ca­ments ciblent des méca­nismes bio­lo­giques impor­tants pour le déve­lop­pe­ment des tumeurs, mais ces der­nières pré­sentent une grande diver­si­té. D’un patient à l’autre, elles ne s’appuient pas for­cé­ment sur les mêmes pro­ces­sus bio­lo­giques. Le déve­lop­pe­ment des thé­ra­pies ciblées s’est donc accom­pa­gné d’importants pro­grès diag­nos­tiques. « C’est une révo­lu­tion à tous les étages de la can­cé­ro­lo­gie », estime Phi­lippe Cas­sier. Grâce aux tests diag­nos­tiques, les méde­cins peuvent véri­fier que la cible est bien pré­sente dans la tumeur du patient et déci­der ain­si de pres­crire ou non le trai­te­ment. Ces ana­lyses bio­lo­giques repèrent des signaux tra­dui­sant le fonc­tion­ne­ment molé­cu­laire de la tumeur, dits bio­mar­queurs. « Les can­cé­ro­logues doivent désor­mais savoir manier les bio­mar­queurs pour savoir quoi pres­crire », ajoute Phi­lippe Cas­sier. Il devient essen­tiel de com­prendre le moteur de la crois­sance tumo­rale pour choi­sir le trai­te­ment le plus approprié.

Les nou­veaux médi­ca­ments anti­can­cé­reux sont le fruit de ce chan­ge­ment de démarche. Les pro­grès des études concer­nant, d’un côté, la réac­tion du sys­tème immu­ni­taire face à une tumeur et, de l’autre, les méca­nismes molé­cu­laires qui favo­risent la pro­li­fé­ra­tion tumo­rale ont ain­si don­né nais­sance à deux nou­velles classes de trai­te­ments : les thé­ra­pies ciblées et les immu­no­thé­ra­pies. Cette seconde classe de médi­ca­ment résulte d’une décou­verte impor­tante de l’immunologie :  les tumeurs exercent une action immu­no­sup­pres­sive dans leur envi­ron­ne­ment. « C’est une mani­pu­la­tion du sys­tème immu­ni­taire », pré­cise Phi­lippe Cas­sier. Le can­cer évite ain­si d’être atta­qué par les cel­lules immu­ni­taires qui sur­veillent en per­ma­nence que les cel­lules ne se divisent pas anormalement. 

« Même si la com­pré­hen­sion du rôle bio­lo­gique de la cible est incom­plète, des études cli­niques chez l’humain vont per­mettre d’affiner son ana­lyse. C’est le prin­cipe de la recherche trans­la­tion­nelle », explique l’oncologue. Ces déve­lop­pe­ments se nour­rissent d’un véri­table aller-retour entre la recherche cli­nique et la recherche fon­da­men­tale. « L’observation de l’effet du médi­ca­ment sur le patient per­met d’affiner la com­pré­hen­sion de son mode d’action. Les études de phase I ne per­mettent plus seule­ment d’étudier la toxi­ci­té des trai­te­ments, elles cherchent à éta­blir la cor­ré­la­tion cli­ni­co-bio­lo­gique qui sous-tend l’efficacité ».

Ces trai­te­ments ont par­fois des effets spec­ta­cu­laires, ce qui a contri­bué à leur répu­ta­tion de trai­te­ments miracles. « C’est aus­si vrai pour les chi­mio­thé­ra­pies. Cer­taines tumeurs sont par­ti­cu­liè­re­ment sen­sibles à un type de trai­te­ments et on a alors l’impression d’avoir eu une baguette magique », nuance Phi­lippe Cas­sier. Côté tolé­rance aus­si, les résul­tats sont plus com­pli­qués qu’il n’y parait. « Avec les immu­no­thé­ra­pies de type anti-PD‑1/an­ti-PD-L1, les pro­fils de tolé­rances sont très favo­rables. Mais d’autres types d’immunothérapies, comme les CAR‑T Cells ou les anti­corps bis­pé­ci­fiques acti­vant les cel­lules T, par exemple, peuvent avoir des effets secon­daires graves, jus­ti­fiant l’hospitalisation en réani­ma­tion ».

Ces nou­velles thé­ra­pies ont néan­moins offert de nou­velles options thé­ra­peu­tiques et donc aug­mentent les chances de trou­ver une réponse effi­cace pour chaque patient. Mais elles n’ont pas réglé le pro­blème. « Les can­cers sont le mal de la vie, on ne peut pro­ba­ble­ment pas éra­di­quer le can­cer. C’est une mala­die liée aus­si à la lon­gé­vi­té », recon­nait Phi­lippe Cassier.

L’une des prin­ci­pales dif­fi­cul­tés de ces mala­dies relève de la capa­ci­té des tumeurs à déve­lop­per au fil du temps des méca­nismes de résis­tance aux trai­te­ments. « Ce pro­blème est pro­fon­dé­ment ins­tal­lé dans l’histoire de la can­cé­ro­lo­gie », pré­cise Phi­lippe Cas­sier. La recherche cli­nique a inté­gré cette don­née et pro­pose plu­sieurs types de réponses. D’abord, elle déve­loppe des médi­ca­ments de plus en plus spé­ci­fiques des cibles. « Ces pro­grès incré­men­taux allongent la durée de vie sans pro­gres­sion tumo­rale sous un trai­te­ment don­né. On l’a notam­ment mesu­ré dans le cas des can­cers du pou­mon pré­sen­tant une trans­lo­ca­tion du gène ALK », pré­cise l’oncologue lyon­nais. Les pro­grès diag­nos­tiques et la mise en place de dépis­tages sys­té­ma­tiques assurent aus­si un début de trai­te­ment de plus en plus tôt. « Plus le trai­te­ment est mis en place pré­co­ce­ment, plus on mini­mise, en théo­rie, le risque d’émergence de résis­tance », explique Phi­lippe Cas­sier. Enfin le recours à des biop­sies liquides, des prises de sang dans les­quelles on est capables de trou­ver de l’ADN tumo­ral cir­cu­lant per­mettent d’identifier les méca­nismes de résis­tances de plus en plus faci­le­ment et de plus en plus tôt. 

Tous ces outils concourent à amé­lio­rer la prise en charge des patients souf­frant de can­cer. « Ces pra­tiques sont bien sou­vent implé­men­tées dans les centres experts. Mais elles sont plus dif­fi­ciles à mettre en place dans d’autres centres de soins, comme les cli­niques pri­vées ou les centres plus petits, notam­ment du fait de pro­blèmes liés à la prise en charge finan­cière de ces tests », regrette Phi­lippe Cas­sier. La faute à leur sys­tème de rem­bour­se­ment, qui repose encore sur un méca­nisme de finan­ce­ment de l’innovation et non sur la fac­tu­ra­tion rou­ti­nière des actes médi­caux. Résoudre l’équation liant effi­ca­ci­té éco­no­mique et effi­ca­ci­té thé­ra­peu­tique est peut-être le pro­chain défi de la cancérologie.