« Organes sur puces » : une biotechnologie miniature aux grandes ambitions

Minia­tu­ri­ser la com­plexi­té d’un organe fonc­tion­nel dans un petit sys­tème de la taille d’un domi­no, ne relève plus du domaine de l’impossible. Grâce à la com­bi­nai­son de tra­vaux de recherche en micro-flui­dique, en bio­lo­gie cel­lu­laire et en bio-ingé­nie­rie, la com­mu­nau­té scien­ti­fique est par­ve­nue à créer des organes sur puces (organ on chip en anglais).

Ces dis­po­si­tifs repro­duisent les fonc­tion­na­li­tés, l’environnement phy­si­co-chi­mique et les pro­ces­sus phy­sio­lo­giques des organes et des tis­sus humains à une échelle micro­sco­pique. Ils sont fabri­qués sur des sur­faces en plas­tique ou en verre, gra­vées de dif­fé­rents canaux et com­par­ti­ments, au sein des­quels dif­fé­rents types cel­lu­laires sont mis en culture et inter­agissent. L’architecture de ces puces per­met d’imiter les pro­ces­sus bio­lo­giques à l’œuvre au sein d’un organe, comme la pres­sion san­guine, les inter­ac­tions cel­lu­laires ou la vitesse de cir­cu­la­tion des fluides dans des tis­sus d’interface (pou­mons, intes­tins, reins).

L’utilisation de cel­lules humaines per­met, en outre, de recréer des condi­tions expé­ri­men­tales inté­res­santes et d’observer les effets directs – sur de grands organes – de cer­taines contraintes méca­niques ou d’une expo­si­tion à des molé­cules thérapeutiques.

Cédric Bou­zigue est maître de confé­rences en bio­lo­gie à l’École poly­tech­nique et cher­cheur au labo­ra­toire d’optique et de bios­ciences. Il déve­loppe des organes sur puces pour des appli­ca­tions rela­tives à des patho­lo­gies rénales sévères. « Mon tra­vail consiste à faire de la plom­be­rie à l’échelle de quelques micro­mètres » sou­rit-il. Les sys­tèmes micro-flui­diques qu’il conçoit per­mettent de « contrô­ler des signaux et des cir­cu­la­tions, en recons­ti­tuant des géo­mé­tries en trois dimen­sions qui se rap­prochent de ce qui se passe dans un organe réel ». Comme expli­qué ci-après, il tra­vaille notam­ment sur un modèle qui repro­duit les inter­faces entre le sang et l’urine dans le rein.

Le bio­lo­giste dépeint l’organe sur puce comme un dis­po­si­tif théo­ri­que­ment idéal, puisqu’il « per­met de conci­lier la per­ti­nence d’un sys­tème fonc­tion­nel qui repro­duit la fonc­tion d’un organe, avec des tech­niques d’observation et de mesures inac­ces­sibles in vivo ». Grâce à cela, la com­mu­nau­té scien­ti­fique peut mul­ti­plier les tech­niques d’analyse et de quan­ti­fi­ca­tion sur un même sup­port, suivre pré­ci­sé­ment la signa­li­sa­tion cel­lu­laire et tes­ter l’efficacité de dif­fé­rentes sub­stances actives « tout en variant et en contrô­lant les condi­tions d’utilisation et d’expérimentation ». En résu­mé, ces dis­po­si­tifs ambi­tionnent de « faire mieux avec moins », à en croire le titre d’un des cha­pitres de l’ouvrage Éton­nante chi­mie (CNRS édi­tions, 2021).

Les organes sur puces demeurent une tech­no­lo­gie en cours de matu­ra­tion. Ils n’ont pas encore inves­ti les paillasses des labo­ra­toires de bio­lo­gie, au sein des­quels les expé­riences res­tent essen­tiel­le­ment conduites dans des cultures cel­lu­laires en boîte de Petri ou sur des modèles ani­maux. « Les organes sur puces ne sont aujourd’hui pas encore assez déve­lop­pés et com­plexes pour ima­gi­ner rem­pla­cer les modèles ani­maux tout au long du pro­ces­sus de recherche », tient d’ailleurs à sou­li­gner Cédric Bouzigues.

Néan­moins, les essais pré­cli­niques aujourd’hui menés pour tes­ter l’efficacité et la toxi­ci­té de nou­veaux médi­ca­ments ne reflètent pas l’in­té­gra­li­té des aspects du fonc­tion­ne­ment tis­su­laire des humains. Par ailleurs, la Food and Drug Admi­nis­tra­tion (États-Unis) poin­tait dans un récent rap­port que neuf médi­ca­ments sur dix échouaient au stade de l’essai cli­nique sur l’Homme après avoir pour­tant réus­si l’étape des tests sur ani­maux. Si aucun pro­ces­sus de sécu­ri­té sani­taire ne peut – pour l’instant – éga­ler celui actuel­le­ment à l’œuvre, une tech­no­lo­gie comme celle de l’organe sur puce pour­rait par­ti­ci­per à accé­lé­rer et faci­li­ter la trans­la­tion de nou­velles thé­ra­pies du labo­ra­toire à l’humain. Pour Cédric Bou­zigues, « on pour­rait vali­der cer­taines hypo­thèses sur puces dans un pre­mier temps, avant d’aller les confir­mer sur des modèles vivants. »

Avant de voir cette tech­no­lo­gie se géné­ra­li­ser, les bio­lo­gistes du labo­ra­toire d’optique et de bios­ciences col­la­borent avec une équipe du Paris Car­dio­vas­cu­lar Research Cen­ter pour déve­lop­per et tes­ter des modèles de glo­mé­rule rénal (uni­té de fil­tra­tion du rein) sur puces. « Les glo­mé­ru­lo­né­phrites et les hya­li­noses seg­men­taires ou focales sont des inflam­ma­tions rénales rares. Hors trans­plan­ta­tion, ces patho­lo­gies sont fatales », explique Cédric Bouzigues.

Les scien­ti­fiques ont donc conçu un sys­tème de glo­mé­rule sur puce qui repro­duit les méca­nismes cri­tiques favo­ri­sant l’apparition et la pro­gres­sion de la patho­lo­gie. « Notre sys­tème sur puce est consti­tué de deux chambres – uri­naire et vas­cu­laire – sépa­rées par une mem­brane consti­tuée de cel­lules parié­tales glo­mé­ru­laires ». Ces cel­lules forment la cap­sule dans laquelle l’urine se forme. Grâce à un dis­po­si­tif d’imagerie optique, les scien­ti­fiques peuvent obser­ver ce qui se passe dans la puce, tant au niveau molé­cu­laire que cel­lu­laire, notam­ment lorsqu’elle est sou­mise à des molé­cules actives, poten­tiel­le­ment impli­quées dans l’apparition de pathologies.

Les organes sur puce ouvrent de pro­met­teuses pers­pec­tives. À terme, il serait envi­sa­geable de créer des dis­po­si­tifs per­son­na­li­sés pour chaque patient, en fonc­tion de sa patho­lo­gie et de ses carac­té­ris­tiques géné­tiques. Les organes sur puces ouvrent la voie à une méde­cine per­son­na­li­sée, per­met­tant de tes­ter la réponse d’un patient à une thé­ra­pie et de lui offrir la pos­si­bi­li­té d’un trai­te­ment adap­té à son profil.

En paral­lèle, d’autres équipes de recherche tra­vaillent sur dif­fé­rents types d’or­ganes sur puce, tels que des sys­tèmes vas­cu­laires pour étu­dier l’hy­per­ten­sion, ou encore des intes­tins, des reins et des pou­mons sur puce. Les maté­riaux uti­li­sés pour la fabri­ca­tion de ces dis­po­si­tifs sont géné­ra­le­ment des poly­mères comme le PDMS. Ils offrent une grande pré­ci­sion et une excel­lente bio­com­pa­ti­bi­li­té. Tou­te­fois, la dura­bi­li­té des organes sur puce reste un défi à rele­ver, puis­qu’il est actuel­le­ment dif­fi­cile d’en­vi­sa­ger leur uti­li­sa­tion pour étu­dier des patho­lo­gies dont l’é­vo­lu­tion s’é­tend sur le long terme.

Des défis sub­sistent, mais les organes sur puce prennent indé­nia­ble­ment le che­min des labo­ra­toires. Les pré­misses d’une révo­lu­tion pour la com­pré­hen­sion de pro­ces­sus bio­lo­giques com­plexes se font res­sen­tir, tant à l’échelle fon­da­men­tale que clinique.

Samuel Belaud