L’enjeu industriel de la bioproduction d’ARN messager

Les ARN intéressent de mul­ti­ples domaines médi­caux. Mais pour se ren­dre compte de leur intérêt, puis les apporter aux patients, encore faut-il pou­voir les pro­duire. Or la bio­pro­duc­tion des ARN se trou­ve au car­refour d’enjeux tech­nologiques et de poli­tiques industrielles.

Ces derniers mois l’ont prou­vé : nous sommes capa­bles de livr­er des mil­liards de dos­es de vac­cins ARN mes­sagers (ARNm). Ce qui pour­rait nous pouss­er à croire que les sys­tèmes de pro­duc­tion de ces molécules biologiques sont prêts. Alors qu’en réal­ité, ils ne sont pas opti­ma. De nou­velles capac­ités de pro­duc­tion doivent être anticipées : de plus en plus d’essais clin­iques éval­u­ent les ARN dans des appli­ca­tions médi­cales, en can­cérolo­gie par exem­ple, comme traite­ment de mal­adies émer­gentes ou de mal­adies géné­tiques. Il s’agit d’ARNm comme pour les vac­cins con­tre le Covid-19 ou d’autres types d’ARN, anti­sens ou effecteurs, qui blo­quent ou activent des proces­sus biologiques. L’intérêt thérapeu­tique pour ces molécules est en pleine expan­sion et les out­ils et tech­nolo­gies de pro­duc­tion se doivent d’accompagner ce mouvement.

Pour mesur­er les enjeux, il est impor­tant de revenir sur le procédé de pro­duc­tion. Les ARN sont syn­thétisés in vit­ro à l’aide d’une matrice d’ADN et d’une enzyme, l’ARN polymérase. L’ARN est ensuite puri­fié sur des colonnes de chro­matogra­phie, qui prof­i­tent des pro­priétés chim­iques (pH ou affinité) pour sépar­er les com­posants de la solu­tion et isol­er le pro­duit d’intérêt. Les molécules d’ARN sont enfin asso­ciées aux vecteurs, c’est-à-dire aux enveloppes qui pro­tè­gent ces molécules frag­iles et faciliteront leur entrée dans la cel­lule lors de l’administration du médica­ment ARN.

Pour pro­duire des ARN de qual­ité phar­ma­ceu­tiques, toutes ces étapes doivent être cer­ti­fiées Bonne Pra­tique de Fab­ri­ca­tion ou Good Man­u­fac­tur­ing Prac­tice en anglais (GMP). Cette norme repose sur un nom­bre impor­tant de con­trôles afin d’assurer la sécu­rité du patient, à com­mencer par la pro­duc­tion de l’ADN matrice. Dans le monde, très peu d’acteurs sont en mesure de réalis­er cette étape selon les normes GMP et aucun n’est instal­lé en Europe. Les prin­ci­paux pro­duc­teurs de matri­ces d’ADN GMP sont aux États-Unis et de nom­breux mois sont néces­saires pour avoir accès à l’ADN souhaité. Il existe ain­si une ten­sion mon­di­ale pour obtenir ce pro­duit, ce qui a été exac­er­bée par la pandémie de la covid-19. En réponse, l’action Résilience du plan France Relance* a per­mis de soutenir la société RD Biotech, de Besançon, à hau­teur de deux mil­lions d’euros, pour la con­struc­tion d’un nou­veau site de plus de 1000 m² de pro­duc­tion d’ADN aux normes GMP.

Les ques­tions d’approvisionnement con­cer­nent aus­si l’accès à l’enzyme, l’ARN polymérase, qui lit la matrice d’ADN pour syn­thé­tis­er les ARN. La pro­duc­tion d’enzymes est toute­fois bien maîtrisée et l’industrie phar­ma­ceu­tique a donc ten­dance à l’internaliser pour sécuris­er son approvisionnement.

Enfin, de tels proces­sus exi­gent un grand nom­bre de con­som­ma­bles (fil­tre, poche de plas­tique…). Les grands pro­duc­teurs de ces matériels sont égale­ment hors d’Europe et il existe actuelle­ment une forte ten­sion sur le marché de ces pro­duits. En réac­tion à la crise san­i­taire, les indus­triels s’organisent désor­mais afin d’éviter les rup­tures d’approvisionnements en cas de nou­velle fer­me­ture des fron­tières. Par exem­ple, une nou­velle unité de pro­duc­tion de poches stériles, néces­saires, entre autres, pour la pro­duc­tion de vac­cins, va être mise en place à Mol­sheim en Alsace par la société Merck.

En par­al­lèle à ces ajuste­ments à court terme, la recherche indus­trielle pré­pare de nou­veaux procédés. On envis­age ain­si de pass­er d’une pro­duc­tion in vit­ro (syn­thèse enzy­ma­tique) à une pro­duc­tion in vivo, en lais­sant des lev­ures pro­duire les ARN. Cette stratégie présente de nom­breux avan­tages. Pre­mière­ment, elle évite de pro­duire l’ARN polymérase, naturelle­ment pro­duite par la lev­ure. Deux­ième­ment, elle lim­ite les risques indus­triels liés à l’usage de très grands vol­umes d’éthanol, très inflam­ma­ble, au cours des procédés de pro­duc­tion. Troisième­ment, les cel­lules étant équipées de mul­ti­ples sys­tèmes per­me­t­tant d’améliorer la fidél­ité de la tran­scrip­tion (en bais­sant le taux d’erreur inhérent à chaque ARN polymérase), l’ARN pro­duit sera de meilleure qual­ité. Il sera égale­ment pos­si­ble de pro­duire des ARN plus longs et de dévelop­per des appli­ca­tions de plus en plus com­plex­es comme des vac­cins mul­ti­va­lents, notam­ment avec les vac­cins dirigés con­tre dif­férents vari­ants de la grippe. Enfin, la pro­duc­tion in vivo per­me­t­tra d’apporter des mod­i­fi­ca­tions à la molécule après sa syn­thèse, et ceci tou­jours dans la cel­lule de lev­ure. Ces mod­i­fi­ca­tions peu­vent par exem­ple « human­is­er » la bio­molécule et donc accroître sa durée de vie ain­si que son effi­cac­ité dans les cel­lules humaines.

De tels sys­tèmes de pro­duc­tion in vivo sont dévelop­pés en France dans le cadre d’un pro­gramme col­lab­o­ratif soutenu à hau­teur de 1,4 M€ par le Grand Défi « Bio­médica­ments : amélior­er les ren­de­ments et maîtris­er les coûts de pro­duc­tion ». Ce pro­gramme de recherche dirigé par Chan­tal Pichon (Univ. d’Orléan) au Cen­tre de Bio­physique Molécu­laire du CNRS, en parte­nar­i­at avec l’INSERM, l’INRAe, et les sociétés Poly­théragène et Sanofi-Pas­teur, devrait attein­dre la matu­rité indus­trielle d’ici 3 à 5 ans. Le géant phar­ma­ceu­tique français a d’ailleurs mar­qué sa volon­té de dévelop­per sa pro­duc­tion d’ARN en rachetant la société améri­caine de biotech­nolo­gie Trans­late Bio. Il prévoit ain­si d’installer sur son site de Marcy‑l’Étoile, en région lyon­naise, une unité de pro­duc­tion d’ARN.

D’autres pistes de recherch­es com­bi­nent un avan­tage médi­cal et économique. Elles s’intéressent à l’adressage des molécules thérapeu­tiques, c’est-à-dire la pré­ci­sion avec laque­lle les ARN parvi­en­nent aux cel­lules cibles du patient. En réduisant la dis­per­sion des molécules dans l’organisme, on abaisse le risque d’effets sec­ondaires aux traite­ments. Cela réduit égale­ment la dose effi­cace, et donc le coût total du traitement.

Car la ques­tion du prix des bio­thérapies et donc des ARN est un enjeu majeur. Dans le cas des vac­cins anti-covid, les dos­es d’ARN néces­saires sont faibles. Il fau­dra de plus grandes quan­tités de bio­molécules pour des appli­ca­tions en can­cérolo­gie. Il s’agira alors, comme sou­vent avec les inno­va­tions bio­médi­cales, de trou­ver un équili­bre entre le finance­ment de la recherche phar­ma­ceu­tique, les coûts de pro­duc­tion et l’accessibilité des pro­duits pour tous. Dans son ensem­ble, le marché phar­ma­ceu­tique mon­di­al représente aujourd’hui plus de 1 300 mil­liards de dol­lars. Si tous les besoins étaient cou­verts par les nou­velles biotech­nolo­gies, ce marché serait de 4 800 mil­liards de dol­lars ce qui n’est pas souten­able pour nos sys­tèmes de san­té. L’industrie phar­ma­ceu­tique a con­science qu’elle ne sera pas, demain, en mesure de ven­dre les pro­duits thérapeu­tiques inno­vants si cette ten­dance est main­tenue. La ques­tion finan­cière est donc essen­tielle à l’avenir des biothérapies.

Pour répon­dre à cet enjeu d’accessibilité aux thérapies inno­vantes, le monde de la recherche et les indus­triels tra­vail­lent pour dévelop­per les tech­nolo­gies avec des pro­duc­tions plus économes tout en garan­tis­sant la sécu­rité des patients. La France veut être un acteur majeur dans cette fil­ière et l’État sou­tient ce secteur dans le cadre de sa Stratégie d’Accélération bio­thérapies et Bio­pro­duc­tion de thérapies inno­vantes financée via le Pro­gramme d’investissements d’avenir et annon­cée par le Prési­dent de la République lors de son allo­cu­tion sur le plan Inno­va­tion San­té 2030.