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Au-delà du Covid, les promesses des vaccins ARN messager

Vaccin ARN messager : comment ça marche ?

Agnès Vernet, journaliste scientifique
Le 8 décembre 2021 |
4 mins de lecture
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Vaccin ARN messager : comment ça marche ?
Marc Graille
Marc Graille
directeur de recherche CNRS en biologie au BIOC* à l’Ecole polytechnique (IP Paris)
Chantal Pichon
Chantal Pichon
professeure des Universités Classe exceptionnelle 2 à l'Université d'Orléans
En bref
  • L’utilisation des ARN messager (ARNm) était un sujet d’actualité scientifique bien avant l’arrivée du Covid-19. La pandémie n’a fait que confirmer le potentiel de cette molécule, qui est le fruit de 20 ans de recherches académiques.
  • L’ARNm tire notamment son intérêt médical par sa fragilité. Se dégradant naturellement entre quelques dizaines de minutes et deux jours après injection, les risques d’effets secondaires indésirables sont considérablement réduits sur le long terme.
  • Au moment de l’injection, l’ARNm stimule le système immunitaire du patient. Ainsi il lui permet de simuler une réaction face à un marqueur pathogène, pour qu’il puisse ensuite le mémoriser, pour le reconnaître.
  • Aujourd’hui, les possibilités d’utilisation de cette molécule ne se limitent pas au Covid-19. La littérature regorge d’études précliniques testant des vaccins à ARNm contre la grippe, le chikungunya, Zika, Ebola ou le VIH.

Les vac­cins con­tre le coro­n­avirus respon­s­able du Covid-19 ont mis en lumière une molécule biologique qui porte de nom­breux espoirs pour la préven­tion con­tre cer­taines mal­adies graves et pour l’industrie phar­ma­ceu­tique. Mais l’histoire de cette décou­verte ne com­mence pas en 2020. « Les vac­cins ARN mes­sagers (ARNm) sont le fruit de 20 ans de recherch­es académiques », racon­te Marc Graille spé­cial­iste des ARN au sein du Lab­o­ra­toire de biolo­gie struc­turale de la cel­lule (CNRS/Ecole Poly­tech­nique). Ces molécules exis­tent naturelle­ment chez toutes les espèces vivantes. « Elles trans­met­tent linfor­ma­tion entre l’ADN et les pro­téines, les pro­duits fin­aux qui assurent le fonc­tion­nement de la cel­lule », pré­cise le spé­cial­iste. C’est donc parce qu’elles font le lien entre l’information géné­tique, enfer­mée dans le noy­au, et le reste de la cel­lule que ces molécules sont « mes­sagers ». Et comme elles com­man­dent la fab­ri­ca­tion des pro­téines, les molécules effec­tri­ces de la biolo­gie, une famille qui intè­gre aus­si bien les enzymes que les récep­teurs, elles intéressent beau­coup le monde biomédical. 

Une molécule fragile, mais prometteuse 

« Les vac­cins ARNm sont pos­si­bles grâce à deux prin­ci­pales décou­vertes. D’une part, la mise au point de sys­tèmes d’encapsulation pour injecter des ARNm de syn­thèse dans les cel­lules. Et d’autre part, la trans­for­ma­tion de com­posants des ARNm pour con­trôler leur dégra­da­tion », explique Marc Graille. Car ces molécules, omniprésentes dans le monde vivant, sont rapi­de­ment dégradées par l’organisme. « Les ARNm endogènes [venant de l’intérieur] des mam­mifères présen­tent des petites mod­i­fi­ca­tions chim­iques qui évi­tent qu’ils soient recon­nus comme exogènes [venant de l’extérieur] par le sys­tème immu­ni­taire et donc élim­inés trop rapi­de­ment », explique le spécialiste. 

Katal­in Karikó et Drew Weiss­man, deux chercheurs de l’université de Penn­syl­vanie, ont décou­vert ce phénomène et pro­posé une stratégie pour mod­i­fi­er les ARNm de syn­thèse. Grâce à ces travaux, leur cote, dans les paris con­cer­nant les prochains prix Nobel de médecine, est très élevée. « Cette décou­verte a été déci­sive. Si la pandémie s’était déclarée 5 ans aupar­a­vant, nous auri­ons été inca­pable de pro­duire des vac­cins à ARNm aus­si effi­caces », pré­cise Marc Graille. 

Mais mal­gré ces trans­for­ma­tions chim­iques, les ARN restent des molécules frag­iles. Cette pro­priété par­ticipe à leur intérêt bio­médi­cal. « C’est un peu fou d’essayer d’injecter des molécules aus­si frag­iles, recon­naît Marc Graille. Ces molécules ne s’accumulent pas et se dégradent naturelle­ment entre quelques dizaines de min­utes et deux jours selon l’ARNm », ajoute-t-il. Cette faible durée de vie dans l’organisme réduit le risque d’effets indésir­ables à long terme.

Des applications allant au-delà du Covid-19

Les ARNm sont donc lus dans la cel­lule pour for­mer des pro­téines. Dans le cas des vac­cins à ARNm, ce sont ces molécules codées dans la séquence d’ARNm qui pro­duisent la réac­tion immu­ni­taire respon­s­able de la vac­ci­na­tion, c’est-à-dire de la recon­nais­sance et la mémori­sa­tion d’un mar­queur du pathogène. Cette molécule intéresse la vac­ci­nolo­gie, car « l’immunogénicité est inhérente à l’ARNm lui-même », indique Chan­tal Pichon, la spé­cial­iste française des ARNm thérapeu­tiques, chercheuse CNRS et pro­fesseure à l’Université d’Orléans. « Même en util­isant des bases mod­i­fiées décou­vertes par Katal­in Karikó, l’ARNm syn­thé­tique ne ressem­ble pas tout à fait aux ARNm endogènes. Il garde un car­ac­tère immunos­tim­u­la­teur, ce qui per­met de faire des vac­cins sans avoir besoin d’adjuvant. » Ain­si la molécule d’ARNm stim­ule la réac­tion immu­ni­taire au moment de l’injection, amélio­rant ain­si l’efficacité de la vaccination.

Chan­tal Pichon pour­suit « la struc­ture des ARNm est con­nue. Elle se présente sous forme d’unités dont la séquence peut être opti­misée en fonc­tion de l’application. Cette struc­ture per­met de faire facile­ment des con­struc­tions, un peu comme des briques de lego. Pour un domaine d’application don­née, une fois la struc­ture de l’ARNm opti­misée, on peut chang­er facile­ment la séquence codante en fonc­tion de la pro­téine qu’on souhaite pro­duire dans la cel­lule ». Cette molécule peut donc en théorie être util­isée pour de très nom­breuses applications.

D’ailleurs, le virus respon­s­able du Covid-19, le Sars-Cov2, n’était pas le pre­mier pathogène pour lequel cette stratégie était envis­agée. « La lit­téra­ture regorge d’études pré­clin­iques tes­tant des vac­cins à ARNm con­tre la grippe, le chikun­gun­ya, Zika, Ebo­la ou le VIH, pré­cise Chan­tal Pichon. Si le SARS-Cov2 a été le pre­mier à aller jusqu’au bout, c’est parce que le con­texte pandémique a favorisé le finance­ment et les pris­es de risque en tes­tant plusieurs can­di­dats dans des phas­es de recherche clin­ique. Et plusieurs vac­cins ARNm ont pu être dévelop­pés en par­al­lèle ».

La solution pour faire face aux variants ?

Dans le cas de la grippe, le vac­cin à ARNm est imag­iné pour deux straté­gies : pour des vac­cins saison­niers, c’est-à-dire des vac­cins pré­parés chaque année pour cibler des souch­es sup­posées majori­taires dans l’épidémie hiver­nale suiv­ante, ou pour un vac­cin uni­versel. « C’est le type de vac­cins que nous avions eu à pro­duire dans mon lab­o­ra­toire, dans le cadre d’un pro­jet européen. C’est une des pistes prin­ci­pales pour créer des vac­cins ARNm con­tre des mal­adies virales en s’affranchissant des prob­lèmes de vari­ants, indique la spé­cial­iste, c’est un chal­lenge parce qu’il faut trou­ver un ARNm pour stim­uler une réponse effi­cace quel que soit le vari­ant viral ». D’autres développe­ments s’intéressent aux sys­tèmes d’encapsulation. Dans le futur, ils aideront au relargage lent des ARN afin de pro­duire des effets à long terme. On peut égale­ment créer des sys­tèmes avec le matériel néces­saire pour ampli­fi­er l’ARN.  « C’est déjà pos­si­ble dans les lab­o­ra­toires de recherche », déclare Chan­tal Pichon. Il sera alors peut-être pos­si­ble d’utiliser des ARN pour com­penser des molécules faisant défaut afin de soign­er des mal­adies liées au vieil­lisse­ment ou des mal­adies géné­tiques. Pour ces dernières, « des essais clin­iques sont en cours pour soign­er l’ischémie myocardique (crise car­diaque) ou la muco­vis­ci­dose », pré­cise-t-elle. Le futur bio­médi­cal de cette molécule sem­ble bien assuré.