Les immunothérapies contre le cancer : comment ça marche ?

Si un can­cer arrive à se déve­lop­per, c’est grâce à sa capa­ci­té de croître vite mais aus­si parce qu’il mani­pule le sys­tème immu­ni­taire : les tumeurs savent affai­blir la réponse immu­ni­taire pour évi­ter son attaque. C’est pour­quoi les médi­ca­ments qui ciblent et « réveillent » le sys­tème immu­ni­taire – des immu­no­thé­ra­pies, comme les anti-CTLA4, les anti-PD1 et les anti-PDL1, par exemple – se sont rapi­de­ment fait une place dans le trai­te­ment du can­cer ¹. Le résul­tat : davan­tage de rémis­sions durables. Et si les trai­te­ments contre les can­cers ont beau­coup pro­gres­sé grâce aux avan­cées en bio­lo­gie, l’inverse est éga­le­ment vrai. La recherche fon­da­men­tale se nour­rit aus­si de la recherche cli­nique sur les immunothérapies. 

Les tra­vaux du bio­phy­si­cien Julien Hus­son, cher­cheur au Labo­ra­toire d’hy­dro­dy­na­mique (LadHyX) de l’École poly­tech­nique (CNRS-Ins­ti­tut Poly­tech­nique de Paris), l’illustrent bien. « Mon but est de modé­li­ser la manière dont la cel­lule tumo­rale et les cel­lules du sys­tème immu­ni­taire inter­agissent », dit-il. Il cherche à com­prendre un aspect à la fois fon­da­men­tal et cru­cial de l’immunothérapie. Celui du réveil des lym­pho­cytes T, des cel­lules du sys­tème immu­ni­taire dont l’action est inhi­bée par le can­cer. Autre­ment dit, il essaie de com­prendre plus pré­ci­sé­ment « com­ment les immu­no­thé­ra­pies bloquent l’effet immu­no­sup­pres­seur des tumeurs et réac­tivent les lym­pho­cytes T en uti­li­sant des micro­billes recou­vertes d’anticorps qui miment des cel­lules tumo­rales et faire réagir les lym­pho­cytes T ».

On sait que la clé de cette inter­ac­tion est une pro­téine appe­lée PD-L1 expri­mée à la sur­face des cel­lules tumo­rales. Elle se lie aux lym­pho­cytes T qui s’approchent de la tumeur. Lorsqu’elle entre en contact avec le récep­teur PD‑1 de ces cel­lules immu­ni­taires, elle inhibe leur acti­vi­té, comme un inter­rup­teur. Les cel­lules T sont éteintes, inca­pables de diri­ger leurs armes vers la cel­lule anor­male. 
Les immu­no­thé­ra­pies consistent à blo­quer cette inhi­bi­tion. On admi­nistre aux patients des anti­corps antiPD-L1. Elles se lient spé­ci­fi­que­ment à la pro­téine PD-L1 de la cel­lule tumo­rale et l’empêchent ain­si d’éteindre les lym­pho­cytes T. L’inhibition de l’inhibition réveille le sys­tème immu­ni­taire. Mais pour com­prendre cela, il faut com­men­cer par com­prendre en détail com­ment la pro­téine PD-L1, à la sur­face de la tumeur, agit sur le lym­pho­cyte T.

Julien Hus­son a donc col­lé des pro­téines PD-L1 sur des micro­billes de la taille d’une cel­lule (quelques micro­mètres ou mil­lièmes de mil­li­mètres). Elles consti­tuent ain­si des modèles sim­pli­fiés des cel­lules tumo­rales. Puis, il filme la réac­tion d’une cel­lule immu­ni­taire à l’aide d’un micro­scope optique. « On a décou­vert que lorsque les lym­pho­cytes T entrent en contact avec une bille qui pré­sente des anti­corps acti­va­teurs, il pro­duit d’énormes pro­tru­sions. » C’est un véri­table bai­ser du lym­pho­cyte dont Julien Hus­son est le pre­mier à décrire les pro­prié­tés méca­niques (vous pou­vez regar­der la vidéo ci-des­sous, ou ici) avec ses col­lègues du Centre de recherche de l’Institut Curie.

« Mais lorsque les billes pré­sentent des pro­téines PD-L1 à leur sur­face, en plus des anti­corps qui activent le lym­pho­cyte T, les pro­tru­sions perdent de leur rigi­di­té en com­pa­rai­son avec un contact sans PD-L1 », pour­suit le spé­cia­liste. Il observe des chan­ge­ments dans la for­ma­tion de ces excrois­sances cel­lu­laires, leur struc­ture appa­raît moins mobile au micro­scope. La ren­contre avec les anti­corps acti­va­teurs pro­duit un remo­de­lage du cytos­que­lette – l’ossature pro­téique du lym­pho­cyte. Cette modi­fi­ca­tion pro­fonde de la cel­lule immu­ni­taire lui per­met de mobi­li­ser son sys­tème cyto­toxique pour atta­quer la cel­lule anor­male. Mais au contact de PD-L1, le remo­de­lage semble dif­fé­rent et il fait l’hypothèse que c’est une des causes du blo­cage de l’activation immunitaire.

Pour confir­mer cette hypo­thèse, Julien Hus­son et Olga Mar­ko­va, cher­cheuse dans son équipe, s’apprêtent à repro­duire ces expé­riences en rem­pla­çant les micro­billes par de véri­tables cel­lules de patients, grâce à une col­la­bo­ra­tion avec les équipes de Claire Hivroz et d’Emanuela Roma­no du Centre de recherche de l’Institut Curie dans le cadre d’un pro­jet sou­te­nu par la Fon­da­tion Bet­ten­court Schueller.

Ce tra­vail pour­rait aider les méde­cins à com­prendre pour­quoi cer­tains patients ne répondent pas à l’immunothérapie. « Cette expé­rience implique des mani­pu­la­tions phy­siques extrê­me­ment fines et répond à une pro­blé­ma­tique médi­cale », explique le cher­cheur de l’Institut Poly­tech­nique de Paris. Elle s’inscrit dans une démarche de plus en plus plu­ri­dis­ci­pli­naire nour­rie d’aller-retours entre la recherche cli­nique et la recherche fon­da­men­tale.  « C’est une longue chaîne. Notre tra­vail pour­ra peut-être ser­vir dans quelques années à amé­lio­rer les stra­té­gies thé­ra­peu­tiques pro­po­sées aux patients », pré­cise Julien Hus­son. Dans un pre­mier temps, il éclaire le fonc­tion­ne­ment des lym­pho­cytes T.

Cell, 2016;165(1):100–110. Basu R*, Whit­lock BM*, Hus­son J*, Le Floc’h A, Jin W, Doti­wa­la F, Gian­none G, Hivroz C, Lie­ber­man J, Kam LC, and Huse M. (* co-first authors). Cyto­toxic T cells use mecha­ni­cal force to poten­tiate tar­get cell killing.

Mole­cu­lar Bio­lo­gy of the Cell, 2017 ; 28(23): 3229–3239. Micro­pi­pette Force Probe to quan­ti­fy single-cell force gene­ra­tion : appli­ca­tion to T cell acti­va­tion. A. Sawi­cka, A. Baba­ta­he­ri, S. Dogniaux, A. I. Bara­kat, D. Gon­za­lez-Rodri­guez, C. Hivroz, and J. Husson.

Bio­phy­si­cal Jour­nal, March 16, 2021 ; DOI:https://doi.org/10.1016/j.bpj.2021.02.042. Rapid vis­coe­las­tic changes are a hall­mark of ear­ly leu­ko­cyte acti­va­tion. Alexan­dra Zak, Sara Vio­le­ta Meri­no-Cor­tés, Anaïs Sadoun, Farah Mus­ta­pha, Avin Baba­ta­he­ri, Sté­pha­nie Dogniaux, Sophie Dupré-Cro­chet, Elo­die Hudik, Hai-Tao He, Abdul I. Bara­kat, Yolan­da R. Car­ras­co, Yan­nick Hamon, Pierre-Hen­ri Puech, Claire Hivroz, Oli­ver Nüsse, Julien Husson.