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Médecine personnalisée : vers la singularité à grande échelle

Mieux cibler les tumeurs pour améliorer les chances de survie

Agnès Vernet, journaliste scientifique
Le 2 février 2021 |
4 mins de lecture
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Mieux cibler les tumeurs pour améliorer les chances de survie
Alexis Gautreau
Alexis Gautreau
directeur de recherche CNRS en biologie au sein du Laboratoire de Biologie structurale de la cellule (BIOC*) à l'Ecole polytechnique (IP Paris)
En bref
  • La cancérologie est la première spécialité médicale à bénéficier de la médecine personnalisée.
  • Cet exemple montre des résultats spectaculaires, pour augmenter la survie des patients contre le cancer, mais révèle en même temps ses limites.
  • 20 ans après ses débuts, l’innovation a tenu ses promesses, mais elle a aussi soulevé de nouvelles questions que la recherche biomédicale peine encore à résoudre ; comme la résistance que les tumeurs développent contre les traitements.

Ce sont aux nou­velles tech­niques de séquençage de l’ADN que l’on peut attribuer les débuts de la médecine per­son­nal­isée. Cette approche, aus­si appelée médecine de pré­ci­sion, cherche à indi­vid­u­alis­er chaque traite­ment en ciblant les mécan­ismes à l’origine de la mal­adie, en par­ti­c­uli­er du cancer.

L’analyse molécu­laire des tumeurs a révélé leur incroy­able diver­sité. Ces car­ac­téris­tiques ont dess­iné des sous-groupes de patients dis­tincts, quand ils sem­blaient pour­tant sim­i­laires du point de vue des critères clin­iques. Seg­menter ain­si les patients, pour que chaque sous-groupe dis­pose du médica­ment opti­mal, améliore la qual­ité des soins. « De manière ultime, on pour­rait imag­in­er un traite­ment dif­férent pour chaque patient suiv­ant les car­ac­téris­tiques molécu­laires de sa tumeur », juge Alex­is Gautreau, pro­fesseur de biolo­gie à l’École poly­tech­nique et directeur de recherche au CNRS.

Il pré­cise aus­si la déf­i­ni­tion : « La médecine per­son­nal­isée ne con­cerne pas que les traite­ments. C’est la ren­con­tre d’un diag­nos­tic molécu­laire et d’un médica­ment » ; le diag­nos­tic don­nant la recom­man­da­tion pour pre­scrire le médicament.

Des effets spectaculaires

Les résul­tats obtenus ont été impres­sion­nants, comme l’illustre le trastuzum­ab, un traite­ment con­tre des can­cers du sein. C’est l’un des médica­ments précurseurs de la médecine per­son­nal­isée. Il cible avec pré­ci­sion les cel­lules can­céreuses les plus agres­sives tout en épargnant les cel­lules saines. Désor­mais incon­tourn­able pour traiter les can­cers du sein por­teurs d’un vari­ant géné­tique par­ti­c­uli­er, il a grande­ment amélioré la survie des patientes : par rap­port à un traite­ment « stan­dard » en asso­ci­a­tion avec l’emtansine, il aug­mente la survie sans pro­gres­sion de plus de 3 mois et la survie glob­ale de plus de 10 %. Désor­mais admin­istré en asso­ci­a­tion avec des chimio­thérapies con­ven­tion­nelles, il offre aux patientes plusieurs mois sup­plé­men­taires de survie.

D’autres approches visent directe­ment la muta­tion. C’est notam­ment le cas des traite­ments des mélanomes cutanés (can­cers de la peau) avec la muta­tion BRAF V600E. Ils inhibent spé­ci­fique­ment la forme mutée d’une enzyme, au sein de la tumeur, sans affecter la pro­téine nor­male, dans le reste de l’organisme. Autrement dit, en cor­rigeant la mal­fonc­tion induite par la muta­tion, ce traite­ment soigne le can­cer par la racine.

Ces suc­cès sont le fruit d’un tra­vail con­joint de la recherche académique, des start-ups et de l’industrie. Cette dernière s’est aperçue qu’elle pou­vait ressor­tir de ses tiroirs des molécules qu’elle avait écartées de ses développe­ments, faute de résul­tats con­clu­ants. Des traite­ments qui avaient échoué face à une large pop­u­la­tion de malades peu­vent ain­si tout de même fonc­tion­ner sur un sous-ensem­ble. Cette logique, dite du drug repo­si­tion­ing, per­met d’économiser temps et argent lors du développe­ment pré­clin­ique et des pre­mières phas­es cliniques.

De plus ce n’est plus for­cé­ment la local­i­sa­tion du can­cer qui déter­mine si un traite­ment fonc­tionne ou pas, mais la biolo­gie. Un même traite­ment peut donc soign­er à la fois des patients avec un can­cer du pan­créas et des patients avec un can­cer du poumon.

« Les thérapies ciblées fonc­tion­nent très bien, tout en pro­duisant beau­coup moins d’effets sec­ondaires que les thérapies con­ven­tion­nelles, pré­cise Alex­is Gautreau.  Les gens croient au mir­a­cle après ces traite­ments même si les rechutes sont fréquentes ».

Jusqu’à l’échappement

En effet, après plusieurs mois de régres­sion des tumeurs, les médecins obser­vent sou­vent un redé­mar­rage de leur crois­sance. Le can­cer « échappe » à la thérapie ciblée. L’hétérogénéité des tumeurs en est une des caus­es. Non seule­ment les altéra­tions géné­tiques sont dif­férentes si on com­pare les tumeurs de dif­férents patients, mais elles vari­ent aus­si au sein d’une même tumeur, d’une cel­lule tumorale à l’autre.

Une thérapie ciblée fait fon­dre la tumeur quand elle est effi­cace sur la majorité des cel­lules. Cer­taines cel­lules meurent sous l’effet du traite­ment et d’autres, parce qu’elles présen­tent d’autres muta­tions, résis­tent. Ain­si, la thérapie ciblée ne fait sou­vent que sélec­tion­ner, dans la mosaïque de cel­lules can­céreuses, celles qui ne répon­dent pas au traite­ment. Ces dernières finis­sent par reformer une tumeur en lieu et place de l’originale.

La col­lab­o­ra­tion médecin-biol­o­giste est cru­ciale pour abor­der cette ques­tion : « Les biol­o­gistes ont beau­coup de mod­èles, de cul­tures cel­lu­laires, de mod­èles de souris très astu­cieux. Mais ceux-ci ne représen­tent pas oblig­a­toire­ment bien l’évolution de la mal­adie humaine. Une tumeur de 3 cm de diamètre chez l’homme cor­re­spond à une tumeur de 1 mm chez la souris, con­sti­tuée de beau­coup moins de cel­lules, c’est-à-dire d’une diver­sité cel­lu­laire plus faible. Soign­er des souris du can­cer, on sait faire ! Mais soign­er des êtres humains, c’est plus com­pliqué », recon­naît le biologiste.

Des répons­es encore cachées

Une solu­tion logique con­siste à com­bin­er les thérapies ciblées. Mais les tumeurs s’échappent encore. Alex­is Gautreau insiste : « On observe des phénomènes d’échappement que l’on ne com­prend pas. Il sem­ble que face aux médica­ments, les cel­lules tumorales changent, accu­mu­lent des muta­tions qui vont leur per­me­t­tre de s’en sor­tir ». Le phénomène est d’ailleurs plus fréquent que ne le prédis­ent les modélisations. 

Percer ce mys­tère est un défi pour la recherche bio­médi­cale, qui s’allie à l’intelligence arti­fi­cielle pour le sur­mon­ter.  « Si la ques­tion était crack­able seule­ment avec des ordi­na­teurs, ce serait super, admet Alex­is Gautreau. Mais je pense qu’on a déjà assez essayé pour recon­naître qu’il nous manque à la fois des don­nées expéri­men­tales à moulin­er et des lois de la biolo­gie à comprendre. »