Mieux cibler les tumeurs pour améliorer les chances de survie

Ce sont aux nou­velles tech­niques de séquençage de l’ADN que l’on peut attribuer les débuts de la médecine per­son­nal­isée. Cette approche, aus­si appelée médecine de pré­ci­sion, cherche à indi­vid­u­alis­er chaque traite­ment en ciblant les mécan­ismes à l’origine de la mal­adie, en par­ti­c­uli­er du cancer.

L’analyse molécu­laire des tumeurs a révélé leur incroy­able diver­sité. Ces car­ac­téris­tiques ont dess­iné des sous-groupes de patients dis­tincts, quand ils sem­blaient pour­tant sim­i­laires du point de vue des critères clin­iques. Seg­menter ain­si les patients, pour que chaque sous-groupe dis­pose du médica­ment opti­mal, améliore la qual­ité des soins. « De manière ultime, on pour­rait imag­in­er un traite­ment dif­férent pour chaque patient suiv­ant les car­ac­téris­tiques molécu­laires de sa tumeur », juge Alex­is Gautreau, pro­fesseur de biolo­gie à l’École poly­tech­nique et directeur de recherche au CNRS.

Il pré­cise aus­si la déf­i­ni­tion : « La médecine per­son­nal­isée ne con­cerne pas que les traite­ments. C’est la ren­con­tre d’un diag­nos­tic molécu­laire et d’un médica­ment » ; le diag­nos­tic don­nant la recom­man­da­tion pour pre­scrire le médicament.

Des effets spectaculaires

Les résul­tats obtenus ont été impres­sion­nants, comme l’illustre le trastuzum­ab, un traite­ment con­tre des can­cers du sein. C’est l’un des médica­ments précurseurs de la médecine per­son­nal­isée. Il cible avec pré­ci­sion les cel­lules can­céreuses les plus agres­sives tout en épargnant les cel­lules saines. Désor­mais incon­tourn­able pour traiter les can­cers du sein por­teurs d’un vari­ant géné­tique par­ti­c­uli­er, il a grande­ment amélioré la survie des patientes : par rap­port à un traite­ment « stan­dard » en asso­ci­a­tion avec l’emtansine, il aug­mente la survie sans pro­gres­sion de plus de 3 mois et la survie glob­ale de plus de 10 %. Désor­mais admin­istré en asso­ci­a­tion avec des chimio­thérapies con­ven­tion­nelles, il offre aux patientes plusieurs mois sup­plé­men­taires de survie.

D’autres approches visent directe­ment la muta­tion. C’est notam­ment le cas des traite­ments des mélanomes cutanés (can­cers de la peau) avec la muta­tion BRAF V600E. Ils inhibent spé­ci­fique­ment la forme mutée d’une enzyme, au sein de la tumeur, sans affecter la pro­téine nor­male, dans le reste de l’organisme. Autrement dit, en cor­rigeant la mal­fonc­tion induite par la muta­tion, ce traite­ment soigne le can­cer par la racine.

Ces suc­cès sont le fruit d’un tra­vail con­joint de la recherche académique, des start-ups et de l’industrie. Cette dernière s’est aperçue qu’elle pou­vait ressor­tir de ses tiroirs des molécules qu’elle avait écartées de ses développe­ments, faute de résul­tats con­clu­ants. Des traite­ments qui avaient échoué face à une large pop­u­la­tion de malades peu­vent ain­si tout de même fonc­tion­ner sur un sous-ensem­ble. Cette logique, dite du drug repo­si­tion­ing, per­met d’économiser temps et argent lors du développe­ment pré­clin­ique et des pre­mières phas­es cliniques.

De plus ce n’est plus for­cé­ment la local­i­sa­tion du can­cer qui déter­mine si un traite­ment fonc­tionne ou pas, mais la biolo­gie. Un même traite­ment peut donc soign­er à la fois des patients avec un can­cer du pan­créas et des patients avec un can­cer du poumon.

« Les thérapies ciblées fonc­tion­nent très bien, tout en pro­duisant beau­coup moins d’effets sec­ondaires que les thérapies con­ven­tion­nelles, pré­cise Alex­is Gautreau.  Les gens croient au mir­a­cle après ces traite­ments même si les rechutes sont fréquentes ».

Jusqu’à l’échappement

En effet, après plusieurs mois de régres­sion des tumeurs, les médecins obser­vent sou­vent un redé­mar­rage de leur crois­sance. Le can­cer « échappe » à la thérapie ciblée. L’hétérogénéité des tumeurs en est une des caus­es. Non seule­ment les altéra­tions géné­tiques sont dif­férentes si on com­pare les tumeurs de dif­férents patients, mais elles vari­ent aus­si au sein d’une même tumeur, d’une cel­lule tumorale à l’autre.

Une thérapie ciblée fait fon­dre la tumeur quand elle est effi­cace sur la majorité des cel­lules. Cer­taines cel­lules meurent sous l’effet du traite­ment et d’autres, parce qu’elles présen­tent d’autres muta­tions, résis­tent. Ain­si, la thérapie ciblée ne fait sou­vent que sélec­tion­ner, dans la mosaïque de cel­lules can­céreuses, celles qui ne répon­dent pas au traite­ment. Ces dernières finis­sent par reformer une tumeur en lieu et place de l’originale.

La col­lab­o­ra­tion médecin-biol­o­giste est cru­ciale pour abor­der cette ques­tion : « Les biol­o­gistes ont beau­coup de mod­èles, de cul­tures cel­lu­laires, de mod­èles de souris très astu­cieux. Mais ceux-ci ne représen­tent pas oblig­a­toire­ment bien l’évolution de la mal­adie humaine. Une tumeur de 3 cm de diamètre chez l’homme cor­re­spond à une tumeur de 1 mm chez la souris, con­sti­tuée de beau­coup moins de cel­lules, c’est-à-dire d’une diver­sité cel­lu­laire plus faible. Soign­er des souris du can­cer, on sait faire ! Mais soign­er des êtres humains, c’est plus com­pliqué », recon­naît le biologiste.

Des répons­es encore cachées

Une solu­tion logique con­siste à com­bin­er les thérapies ciblées. Mais les tumeurs s’échappent encore. Alex­is Gautreau insiste : « On observe des phénomènes d’échappement que l’on ne com­prend pas. Il sem­ble que face aux médica­ments, les cel­lules tumorales changent, accu­mu­lent des muta­tions qui vont leur per­me­t­tre de s’en sor­tir ». Le phénomène est d’ailleurs plus fréquent que ne le prédis­ent les modélisations. 

Percer ce mys­tère est un défi pour la recherche bio­médi­cale, qui s’allie à l’intelligence arti­fi­cielle pour le sur­mon­ter.  « Si la ques­tion était crack­able seule­ment avec des ordi­na­teurs, ce serait super, admet Alex­is Gautreau. Mais je pense qu’on a déjà assez essayé pour recon­naître qu’il nous manque à la fois des don­nées expéri­men­tales à moulin­er et des lois de la biolo­gie à comprendre. »