Comment les perturbateurs endocriniens dérèglent le développement du cerveau

En per­tur­bant l’interaction entre des neu­rones et leurs astro­cytes, les molé­cules déri­vées de la pétro­chi­mie exer­çant une acti­vi­té endo­crine per­turbent à la fois la fonc­tion repro­duc­trice et le déve­lop­pe­ment du cerveau.

Le cer­veau est com­po­sé de deux prin­ci­pales familles de cel­lules : les neu­rones, qui réa­lisent l’activité céré­brale pro­pre­ment dite, et les cel­lules gliales, notam­ment les astro­cytes, qui modulent le fonc­tion­ne­ment des pre­miers. Cette régu­la­tion est essen­tielle au cours du déve­lop­pe­ment, mais elle peut être alté­rée par des pol­luants, comme les per­tur­ba­teurs endo­cri­niens qui ont enva­hi notre environnement. 

Tout se joue au niveau de l’hypothalamus. Cette struc­ture, située au cœur du cer­veau, à l’interface entre le cor­tex et la moelle épi­nière com­mande la sécré­tion des hor­mones gona­do­tropes, LH et FSH, qui assurent, au cours du déve­lop­pe­ment, la crois­sance des gonades, les organes qui pro­duisent les gamètes.

Une fois for­mées, celles-ci vont sécré­ter des hor­mones sté­roï­diennes, qui sont à leur tour détec­tées par l’hypothalamus. Grâce à cette boucle, le cer­veau est ain­si infor­mé sur l’état de matu­ri­té du sys­tème repro­duc­teur des mam­mi­fères. Après la puber­té, cette boucle régule le cycle mens­truel chez la femme et la pro­duc­tion de sper­ma­to­zoïdes chez l’homme.    

Ce sys­tème repose sur une poi­gnée de neu­rones dans le cer­veau – on en compte seule­ment 2 000 chez l’humain et 800 chez la sou­ris – qui libèrent la Gona­do­tro­phin Relea­sing Hor­mone (GnRH). Ils sont par­ti­cu­liers dès leur nais­sance : ils ne se forment pas dans le cer­veau mais dans le nez. Ils migrent ensuite au cours de la vie fœtale vers l’hypothalamus. Spé­ciaux encore par leur orga­ni­sa­tion : contrai­re­ment à la plu­part des neu­rones spé­cia­li­sés, ils ne consti­tuent pas de noyaux. Ils se dis­sé­minent entre le bulbe olfac­tif et l’hypothalamus. Spé­ciaux tou­jours parce que, mal­gré cette orga­ni­sa­tion non conven­tion­nelle, ils se coor­donnent pour contrô­ler la sécré­tion des hor­mones gonadotropes. 

Les neu­rones à GnRH ne tra­vaillent pas seuls. Ils s’associent à d’autres neu­rones, qui captent les infor­ma­tions du reste du corps et du monde exté­rieur. En cas de besoin, ils peuvent ain­si mettre la fonc­tion repro­duc­tive en veille, afin de ne pas gas­piller de pré­cieuses res­sources à un moment défa­vo­rable à la procréation.

Les cel­lules gliales assurent la créa­tion et l’entretien des connexions synap­tiques entre les neu­rones. Un rôle cru­cial mais fra­gile qui fran­chit un cap cri­tique dès la deuxième semaine après la nais­sance. A ce moment-là, les neu­rones à GnRH sécrètent un pic d’hormones. On nomme ce phé­no­mène « mini puber­té ». Il semble signa­ler que la nais­sance s’est bien dérou­lée et que le corps peut pour­suivre la crois­sance des organes repro­duc­teurs et du cer­veau en géné­ral. Au niveau de l’hypothalamus, c’est le moment où les astro­cytes se collent aux neu­rones à GnRH pour y res­ter toute leur vie.  

Cette mini puber­té peut être per­tur­bée par une nais­sance pré­ma­tu­rée, expli­quant peut-être la vul­né­ra­bi­li­té aux mala­dies non trans­mis­sibles des enfants nés trop tôt, comme les troubles de l’apprentissage ou du méta­bo­lisme. Elle est aus­si sen­sible à l’environnement chi­mique. Une famille de molé­cules chi­miques inquiète tout par­ti­cu­liè­re­ment : les per­tur­ba­teurs endo­cri­niens – de com­po­sés très sou­vent pré­sents dans les matières plas­tiques qui res­semblent à des molé­cules du sys­tème hor­mo­nal. Ils altèrent ain­si la com­mu­ni­ca­tion entre les organes, par exemple en se fai­sant pas­ser pour une hor­mone sexuelle ou en blo­quant la liai­son de celle-ci avec son récepteur.

Chez le rat, des études ont mon­tré que l’exposition aux per­tur­ba­teurs endo­cri­niens empêche l’association entre astro­cytes et neu­rones à GnRH. Cela se tra­duit par un retard de la puber­té et des pro­blèmes de fer­ti­li­té chez l’adulte, sans que le fonc­tion­ne­ment des neu­rones à GnRH seuls ne semble altéré. 

Qu’en est-il chez l’humain ? C’est une ques­tion à laquelle nous essayons de répondre grâce au pro­jet de la fédé­ra­tion hos­pi­ta­lo-uni­ver­si­taire « 1 000 jours pour la san­té : prendre soin avant de soi­gner », menée par les uni­ver­si­tés de Lille et d’Amiens, l’Inserm, l’Hôpital Jeanne de Flandre du CHU de Lille et coor­don­né par Laurent Storme.  L’ob­jec­tif est d’étudier l’exposition des enfants au cours des 1 000 pre­miers jours de leur vie et d’accompagner les familles pour limi­ter la pré­sence de sub­stances toxiques dans leur environnement.

D’autres études ont déjà révé­lé l’importance de l’environnement chi­mique sur les enfants, en par­ti­cu­lier celles d’Anne-Simone Parent en Bel­gique. Avec son équipe, elle a mon­tré que les enfants migrants, adop­tés ou qui accom­pa­gnaient leurs parents, déclen­chaient une puber­té pré­coce lorsqu’ils s’installaient en Bel­gique vers l’âge de 5 ou 6 ans. Il semble que le chan­ge­ment d’exposition aux per­tur­ba­teurs endo­cri­niens, très pré­sentes en Afrique et en Asie (prin­ci­pa­le­ment dans les pes­ti­cides), explique ce phé­no­mène. Les per­tur­ba­teurs bloquent la matu­ra­tion repro­duc­trice. Lorsque leur concen­tra­tion baisse dans l’environnement des enfants, cette inhi­bi­tion est levée et le cer­veau ini­tie une puber­té complète. 

En revanche, chez les enfants nés et vivant en Europe, ces pro­duits semblent retar­der la puber­té. Leur action est com­plexe pour plu­sieurs rai­sons. D’une part, nous sommes tous expo­sés à dif­fé­rentes molé­cules, à des doses variables. C’est un cock­tail chi­mique qu’il faut appré­hen­der. D’autre part, par leur inter­ac­tion avec le sys­tème hor­mo­nal, ils n’agissent pas de manière linéaire. Leur acti­vi­té est décrite par une courbe en forme de U ou de U inver­sé.  L’effet semble être maxi­male pour les concen­tra­tions faibles, sur­tout lors des fenêtres de vul­né­ra­bi­li­té, comme la mini puberté. 

Comme la nôtre, des études dif­fi­ciles, tant à mener, dans un contexte où l’exposition est inévi­table, qu’à inter­pré­ter, à cause de ces effets variables dans le temps et selon le cock­tail, sont en cours. Elle ne se limitent pas à l’analyse des effets de cette pol­lu­tion sur les fonc­tions repro­duc­trices. Comme nous l’avons expli­qué, la matu­ra­tion du cer­veau est inti­me­ment liée à la matu­ri­té des gonades. Les per­tur­ba­teurs endo­cri­niens sont ain­si les prin­ci­paux sus­pects dans l’épidémie d’autisme obser­vée aux États-Unis. Nous espé­rons que l’élucidation des méca­nismes d’actions de ces pol­luants sur le cer­veau et le déve­lop­pe­ment en géné­ral aide­ra la socié­té à mieux s’en protéger.

Propos recueillis par Agnès Vernet

Pour en savoir plus :

• GnRH neu­rons recruit astro­cytes in infan­cy to faci­li­tate net­work inte­gra­tion and sexual matu­ra­tion. Pel­le­gri­no et al., Nature Neu­ros­cience 2021. doi : 10.1038/s41593-021–00960‑z
• Cel­lu­lar and mole­cu­lar fea­tures of EDC expo­sure : conse­quences for the GnRH net­work. Lopez-Rodri­guez et al. Nature Rewiews 2021. doi : 10.1038/s41574-020–00436‑3