Perturbateurs endocriniens : comment limitent-ils le développement du cerveau des enfants ?

Alors que la Com­mis­sion euro­péenne pré­pare une liste noire de sub­stances toxiques à ban­nir des pro­duits de consom­ma­tion cir­cu­lants dans l’Union, la ques­tion qui hante les toxi­co­logues depuis 20 ans devient incon­tour­nable : com­ment éva­luer les per­tur­ba­teurs endo­cri­niens ? Pré­sente dans les plas­tiques, les cos­mé­tiques, les pein­tures et même les fruits et légumes à causes des pes­ti­cides, cette famille de molé­cules chi­miques n’est pas défi­nie par sa struc­ture chi­mique ou la nature de ses appli­ca­tions, mais par le type d’effets indé­si­rables qu’elle induit chez le vivant. Le dérè­gle­ment des hormones. 

La famille des per­tur­ba­teurs endo­cri­niens regroupe donc dif­fé­rentes familles de molé­cules : phta­lates, com­po­sés per­fluo­rés, para­bènes… Et leurs actions cumu­lées sur un sys­tème bio­lo­gique sont dif­fi­ciles à pré­voir. C’est pour­tant ce que l’on attend de la régle­men­ta­tion : qu’elle édicte des seuils en des­sous des­quels les consom­ma­teurs, pro­fes­sion­nels uti­li­sant ces pro­duits ou usa­gers des espaces où ils sont pré­sents soient pro­té­gés de leurs effets néfastes. Un pro­blème d’apparence simple.

Mais « la dose fait le poi­son » est le para­digme de la toxi­co­lo­gie. En effet, l’exposition à des doses infi­ni­té­si­males de cya­nure, par exemple, n’est pas très ris­quée. Il est même natu­rel­le­ment pré­sent dans les feuilles d’hortensia, les pépins de pommes et les noyaux de cerises. On n’interdit pas les pom­miers pour autant.

Mais si le cya­nure était un per­tur­ba­teur endo­cri­nien, il fau­drait rai­son­ner autre­ment. Par leur mode d’action, la dose ne per­met pas de pré­dire la toxi­ci­té d’une expo­si­tion aux per­tur­ba­teurs endo­cri­niens. Une quan­ti­té infi­ni­té­si­male admi­nis­trée à un moment clé pen­dant un pro­ces­sus cru­cial comme le déve­lop­pe­ment du cer­veau chez l’enfant peut entraî­ner des ravages à long terme sur la santé. 

Une quan­ti­té infi­ni­té­si­male admi­nis­trée à un moment clé pen­dant le déve­lop­pe­ment du cer­veau chez l’enfant peut entraî­ner des ravages à long terme sur la santé. 

De la même manière, la somme de petites doses se cumu­lant sur une même cible peut avoir des consé­quences plus tard dans la vie. C’est l’effet « cock­tail ». Éva­luer ces effets consti­tue un défi pour la science régle­men­taire. Et les recherches menées par plu­sieurs labo­ra­toires euro­péens, en col­la­bo­ra­tion avec Icahn School of Mede­cine du Mont Sinaï, au sein du pro­jet H2020 EDC-Mix­Risk (2015–2019), cherchent une solu­tion à ce pro­blème. Ils ont pré­sen­té une approche très ambi­tieuse en février der­nier¹. 

Jean Bap­tiste Fini, bio­lo­giste spé­cia­liste des per­tur­ba­teurs endo­cri­niens et l’un des auteurs de l’article, explique : « Notre idée était d’étudier les effets des mélanges au lieu de le faire molé­cule par molé­cule. Cette approche repré­sente mieux l’exposition des indi­vi­dus dans la vie réelle. Car le risque de déve­lop­per une mala­die dépend d’une mul­ti­tude d’expositions, de molé­cules dont les doses sont sou­vent faibles et sous les seuils régle­men­taires. »

Il s’agit de mul­ti­plier les tests pour mieux rendre compte des risques. Leur tra­vail tire pro­fit de la cohorte sué­doise Sel­ma, qui suit plus de 2000 paires mère/enfant depuis la 10^e semaine de gros­sesse ². Le pro­jet EDC-Mix­Risk s’est atta­ché à étu­dier la san­té des enfants au regard des expo­si­tions des mères aux per­tur­ba­teurs endocriniens. 

« Nous avons étu­dié leur san­té sous plu­sieurs angles. Le pre­mier publié concerne les aspects cog­ni­tifs », pré­cise Jean-Bap­tiste Fini. Les scien­ti­fiques ont cher­ché à savoir quelles molé­cules chi­miques étaient asso­ciées à un retard de lan­gage chez des enfants dont les mères étaient expo­sées à ces pro­duits. Onze molé­cules ont ain­si été iden­ti­fiées comme étant à risque pour ce cri­tère de retard cog­ni­tif. Le panel de pro­duits chi­miques choi­si n’étonnera aucun toxi­co­logue : phta­late, com­po­sés per­fluo­rés, phé­nols… ces molé­cules sont connues des spé­cia­listes, et cer­taines sont même déjà l’objet de res­tric­tions réglementaires. 

 « Une fois le mélange consti­tué, il a été envoyé à l’ensemble des labo­ra­toires par­ti­ci­pants à cette étude,  raconte le spé­cia­liste fran­çais. On l’a sou­mis à une bat­te­rie de tests, sur des cel­lules humaines en culture et sur des modèles ani­maux recon­nus comme le pois­son zèbre ou le xénope. »  C’est la force de cette étude de mettre en rela­tion des don­nées épi­dé­mio­lo­giques et des tests contrô­lés en laboratoire.

Sur des cel­lules de cer­veau humain en culture, les cher­cheurs de l’Université de Milan ont mis en évi­dence que le cock­tail pro­voque une repro­gram­ma­tion cel­lu­laire. L’activation de gènes a été modi­fiée, en par­ti­cu­lier les gènes impli­qués dans les syn­dromes de retards mentaux.

Côté recherche ani­male, les cher­cheurs du Museum natio­nal d’Histoire natu­relle, en France, et de l’Université de Göte­borg en Suède ont mon­tré les effets thy­roï­diens sur des larves d’amphibien et de pois­son zèbre. Les méca­nismes molé­cu­laires en jeu ne concernent néan­moins pas exac­te­ment les mêmes gènes que ceux des cel­lules humaines. « Ceci met en avant que, même si des traits phy­sio­lo­giques notam­ment de per­tur­ba­tion du sys­tème ner­veux, sont conser­vés par­mi les ver­té­brés, les gènes impli­qués peuvent être dif­fé­rents entre les modèles aqua­tiques et les mam­mi­fères », explique Jean-Bap­tiste Fini.

Ensemble, ces don­nées s’inscrivent dans un fais­ceau de don­nées scien­ti­fiques démon­trant le risque d’une expo­si­tion à ces molé­cules pen­dant la phase pré­na­tale, même aux doses accep­tées par la régle­men­ta­tion actuelle.

Mais la grande puis­sance de cette étude réside dans l’analyse de risques du cock­tail de molé­cules. « C’est une approche très inno­vante et com­plexe déve­lop­pée par Chris Gen­nings, une sta­tis­ti­cienne du Mont Sinaï », explique-t-il. À par­tir des don­nées expé­ri­men­tales, elle a réus­si à cal­cu­ler le risque du mélange et à pré­dire un seuil au-des­sus duquel les enfants auraient été pro­té­gés des troubles cognitifs. 

 « Si on avait uti­li­sé ces doses pour contrô­ler les pro­duits chi­miques pré­sents dans les pro­duits de consom­ma­tion cou­rante, nous aurions évi­té à 57 % des femmes d’être expo­sées à des doses dan­ge­reuses », résume le spé­cia­liste français.

Ces recherches sont conco­mi­tantes d’un contexte d’évolution régle­men­taire en Europe. En avril der­nier, la Com­mis­sion euro­péenne a ain­si publié une feuille de route pour inter­dire, dans les pro­duits de grandes consom­ma­tions, des mil­liers de sub­stances dan­ge­reuses d’ici à 2030 ³. L’inscription des pro­duits sur cette future liste noire consti­tue un enjeu cru­cial pour la science régle­men­taire, et la prise en compte des per­tur­ba­teurs endo­cri­niens y sera cen­trale. L’approche ima­gi­née par le consor­tium euro­péen pour­rait y contribuer.

« Nous espé­rons que nos tra­vaux aide­ront la science régle­men­taire à s’emparer du pro­blème pour mieux pro­té­ger les popu­la­tions », plaide Jean-Bap­tiste Fini.

Agnes Vernet