ADN fossile : sur les traces de l’évolution humaine

Fin 2016, la nou­velle fait grand bruit. Les Eur­asiens portent en eux envi­ron 2 % de gènes de l’humain de Néan­der­tal, dis­pa­ru il y a envi­ron 40 000 ans. Cette décou­verte, nobé­li­sée en 2022, éclaire les liens entre cette espèce et la nôtre et sug­gère même qu’elles ont pu s’hybrider à plu­sieurs reprises. Depuis, de nou­velles pistes s’ouvrent pour com­prendre les causes de l’extinction de Néan­der­tal, ain­si que les fac­teurs ayant favo­ri­sé la sur­vie puis l’expansion d’Homo sapiens dans l’histoire de l’évolution humaine.

L’ADN ancien (ou fos­sile) est la clé pour accé­der aux infor­ma­tions géné­tiques de nos ancêtres. C’est l’outil dont se sai­sit la paléo­gé­no­mique, une dis­ci­pline qui com­bine des tech­niques de séquen­çage de l’ADN et l’analyse des restes bio­lo­giques anciens. En extra­yant et en déchif­frant l’ADN conser­vé dans les os, les dents, les che­veux, les graines ou encore le bois, les scien­ti­fiques peuvent accé­der à l’information géné­tique des espèces, dont celles de nos loin­tains ancêtres.

Un des pre­miers à avoir réus­si à « lire » une séquence d’ADN fos­sile est le bio­lo­giste Allan Wil­son, qui, au milieu des années 1980, a séquen­cé un ADN en pro­ve­nance d’un quag­ga, un équi­dé proche du zèbre éteint depuis le 19^ème siècle. Dans la fou­lée, le bio­lo­giste Svante Pää­bo est remon­té plus loin dans le temps en séquen­çant un ADN conser­vé de momie égyp­tienne. « Même si cette molé­cule est chi­mi­que­ment plus stable que l’ARN, sa conser­va­tion sur plu­sieurs mil­lé­naires res­tait hypo­thé­tique. C’est au prix d’efforts éta­lés sur plu­sieurs décen­nies que l’on a réa­li­sé que l’on pou­vait tra­vailler sur de l’ADN aus­si ancien », explique Jean-Louis Mer­gny, direc­teur de recherche Inserm et res­pon­sable du dépar­te­ment de bio­lo­gie de l’Ins­ti­tut Poly­tech­nique de Paris. Depuis, le tra­vail du sué­dois a été récom­pen­sé d’un prix Nobel de méde­cine (2022) et la paléo­gé­no­mique avance à pas de géant. Jean-Louis Mer­gny sou­ligne que l’émergence de cette dis­ci­pline « est une révo­lu­tion scien­ti­fique qui nous per­met de pou­voir remon­ter le temps jusqu’à des périodes loin­taines. »

Ce bio­chi­miste, « pas­sion­né par les confor­ma­tions inha­bi­tuelles et les bizar­re­ries de l’ADN » s’est pris de pas­sion pour l’ADN ancien, « à la suite de lec­tures d’ouvrages sur Néan­der­tal pen­dant le confi­ne­ment et de visites suc­ces­sives au Musée de l’Homme ». Il a ini­tié un pro­jet de recherche visant à cher­cher des struc­tures inha­bi­tuelles dans des génomes anciens, d’abord sur un virus¹², puis sur des espèces humaines éteintes.

Le cher­cheur s’est notam­ment concen­tré sur les popu­la­tions de Déni­so­viens et de Néan­der­ta­liens, deux espèces pour les­quelles les don­nées (librai­ries d’ADN) sont « dis­po­nibles en open access et ouvertes à la com­mu­nau­té scien­ti­fique ». L’objectif : com­pa­rer leurs méta­bo­lismes avec celui de l’humain ana­to­mi­que­ment moderne (Homo sapiens) et déce­ler les varia­tions géno­miques pou­vant expli­quer un désa­van­tage sélec­tif éventuel.

Les tra­vaux qui ont ins­pi­ré la saga Juras­sic Park étaient erro­nés : l’ADN d’insecte n’est pas conser­vé dans l’ambre.

Le pro­blème, c’est que l’ADN fos­sile est un maté­riau fra­gile. Le temps, les agents chi­miques, les micro-orga­nismes et les mani­pu­la­tions humaines le dégradent et le conta­minent. Même Svante Pää­bo, pour­tant figure de proue de la dis­ci­pline, a ren­con­tré cette dif­fi­cul­té en tra­vaillant sur les momies égyp­tiennes, lors de ses pre­mières ten­ta­tives dans les années 80. « Il s’est ren­du compte, après-coup, que ce qu’il avait séquen­cé conte­nait des par­ties de génomes appar­te­nant sans doute à des per­sonnes ayant mani­pu­lé les momies », raconte Jean-Louis Mergny.

Pire encore, d’autres équipes moins scru­pu­leuses ont ensuite publié des résul­tats erro­nés à par­tir d’ADN sup­po­sé extrait d’insectes conser­vés dans l’ambre. Ce sont les tra­vaux qui ont ins­pi­ré la saga Juras­sic Park. « On sait main­te­nant que l’ADN se conserve mal dans l’ambre, et cer­tai­ne­ment pas sur des dizaines de mil­lions d’années… La science pro­gresse par ses erreurs ! », sou­rit Jean-Louis Mergny.

Au-delà du risque de conta­mi­na­tion, désor­mais en par­tie maî­tri­sé grâce aux normes d’hygiène dras­tiques en labo­ra­toire, les séquences mul­ti­mil­lé­naires d’ADN s’abîment et se pré­sentent aux scien­ti­fiques de façon très frag­men­tée. Ce qui est un obs­tacle, repré­sente éga­le­ment une oppor­tu­ni­té, car, comme le révèle le bio­chi­miste, « on peut recon­naître plus faci­le­ment ce qui est ancien et instable, et le sépa­rer des séquences conta­mi­nantes plus récentes qui, elles, res­tent intactes. »

Détour par notre patri­moine géné­tique. Celui-ci porte les traces des « pres­sions de sélec­tion » qui ont façon­né notre espèce au cours de son his­toire. Ces pres­sions sont liées à des chan­ge­ments de cli­mat, à l’indisponibilité de cer­taines res­sources, à la pré­da­tion, à la sélec­tion sexuelle, aux para­sites, ou encore à l’émergence de patho­gènes. Ces contraintes ont « pous­sé » notre espèce à s’adapter et à muter ses fré­quences allé­liques au fil des géné­ra­tions. Dans le cata­logue de ces pres­sions de sélec­tion, les paléo­gé­né­ti­ciens s’intéressent par­ti­cu­liè­re­ment à l’impact des grandes pan­dé­mies sur l’évolution de notre sys­tème immunitaire.

Dans ce contexte, des scien­ti­fiques ont sug­gé­ré en 2022³ que les popu­la­tions euro­péennes ont sélec­tion­né posi­ti­ve­ment cer­tains gènes du sys­tème immu­ni­taire qui répon­daient mieux à Yer­si­nia pes­tis, la bac­té­rie qui a cau­sé la peste noire et déci­mé au moins 50 mil­lions de per­sonnes au 16^ème siècle. Les mar­queurs géné­tiques de cet épi­sode demeurent pré­sents chez les Euro­péens, contrai­re­ment aux popu­la­tions d’Asie ou d’Afrique, où la peste noire n’a pas sévi.

Plus lar­ge­ment, les bio­lo­gistes Gas­pard Ker­ner et Lluís Quin­ta­na-Mur­ci (Ins­ti­tut Pas­teur, Col­lège de France) ont publié en 2023 les résul­tats d’une étude paléo­gé­no­mique colos­sale, qui com­pa­rait 503 génomes modernes d’Européens à plus de 2 300 génomes anciens retrou­vés sur le conti­nent et cou­vrant les 10 der­niers mil­lé­naires. Les scien­ti­fiques ont iden­ti­fié des muta­tions de sélec­tion dans près de 90 gènes dif­fé­rents, notam­ment ceux codant pour la lac­tase (per­met­tant la diges­tion du lait), pour la pig­men­ta­tion cuta­née (expli­quant la cou­leur de peau plus claire des Euro­péens), ou pour la réponse immu­ni­taire à cer­taines mala­dies infec­tieuses (comme la peste noire).

Leurs tra­vaux démontrent que ces muta­tions géné­tiques ont un effet à double tran­chant. Elles sont posi­tives en matière de résis­tance aux mala­dies infec­tieuses, mais néga­tives pour le risque de déve­lop­per des mala­dies auto-immunes ou inflam­ma­toires chro­niques, comme le dia­bète ou la mala­die de Crohn. Ce phé­no­mène, appe­lé pléio­tro­pie anta­go­niste, illustre le com­pro­mis évo­lu­tif que chaque espèce vivante opère pour opti­mi­ser sa valeur sélective.

Reve­nons à Néan­der­tal. Jean-Louis Mer­gny s’est appuyé sur cette capa­ci­té à déter­mi­ner l’impact des pres­sions de sélec­tion sur le patri­moine géné­tique d’une espèce pour mener ses tra­vaux actuels. Le bio­chi­miste a ana­ly­sé l’ADN mito­chon­drial néan­der­ta­lien pour y déce­ler les mar­queurs géné­tiques de son évo­lu­tion et de ses liens avec Sapiens.

Rap­pe­lez-vous que notre cher­cheur pré­fère les ADN non-conformes et « rebelles »à « la struc­ture cano­nique de la double-hélice ». C’est pour­quoi il s’est concen­tré sur des séquences géné­tiques ori­gi­nales situées dans les G‑quadruplexes (G4). « Ce sont des struc­tures secon­daires à quatre brins qui forment des nœuds dans le génome », explique-t-il. Or, le nœud mito­chon­drial de Néan­der­tal « est net­te­ment plus ‘’com­pli­qué’’ que le nôtre », ce qui ren­drait la répli­ca­tion de ses mito­chon­dries plus dif­fi­cile, « au moins dans le contexte Homo sapiens que nous connais­sons ». Ces orga­nites étant consi­dé­rés comme les cen­trales éner­gé­tiques des cel­lules, leur mau­vaise repro­duc­tion repré­sente a prio­ri un désa­van­tage sélec­tif pour cette espèce… « À moins que Néan­der­tal n’ait dis­po­sé d’enzymes plus effi­caces pour dérou­ler ces nœuds ! », tient-il à préciser.

Néan­der­tal n’est pas l’Homo stu­pi­dus qu’on a long­temps imaginé 

Reste main­te­nant à ana­ly­ser les « nœuds » de son ADN nucléaire : si le génome de Néan­der­tal est main­te­nant dis­po­nible, ce fut au prix d’efforts tita­nesques. De nom­breuses pres­sions de sélec­tion sur cette espèce exis­taient et de mul­tiples hypo­thèses ont été sug­gé­rées sur les causes de sa dis­pa­ri­tion. Ain­si, Homo nean­der­tha­len­sis ne s’est pas éteint à la suite d’intoxications ali­men­taires en cas­cade, d’une mau­vaise tolé­rance aux inha­la­tions de fumées, d’un régime ali­men­taire trop peu varié ou d’un excès de can­ni­ba­lisme. Il est encore moins vrai que ses capa­ci­tés cog­ni­tives étaient trop faibles, il était sans doute même très créa­tif. Mais il a dû faire face à Homo sapiens, une huma­ni­té « super-effi­cace » telle que décrite par l’archéologue Ludo­vic Sli­mak, qui s’est empres­sée d’occuper les espaces lais­sés libres par Néandertal.

« La paléo­gé­no­mique montre que Néan­der­tal n’est pas l’Homo stu­pi­dus qu’on a long­temps ima­gi­né, au contraire »,sou­tient Jean-Louis Mer­gny. On sait désor­mais qu’il avait les mêmes pré­dis­po­si­tions géné­tiques au lan­gage qu’Homo sapiens (son gène FOXP2 est iden­ti­fié, y com­pris dans ses régions pro­mo­trices) ; qu’il a, en pra­ti­quant la patri­lo­ca­li­té⁵, évi­té autant que pos­sible la consan­gui­ni­té ; et qu’il n’a pas seule­ment coha­bi­té avec Sapiens, mais s’est éga­le­ment assi­mi­lé (hybri­dé) avec lui. Des enfants sont nés de cette hybri­da­tion et les humains d’origine euro­péenne en conservent aujourd’hui une trace visible dans leur patri­moine géné­tique avec 2 % d’ADN néan­der­ta­lien en moyenne.

Cet héri­tage fait désor­mais l’objet de toutes les atten­tions de la part de nom­breuses équipes de recherches dans le monde. De récents tra­vaux ont ain­si per­mis de com­prendre que des allèles néan­der­ta­liens ont eu une influence sur notre espèce, en matière de réponse immu­ni­taire⁶, de sus­cep­ti­bi­li­té au Covid-19⁷, de pig­men­ta­tion de la peau⁸ pour la résis­tance aux UV, de cycle du som­meil⁹ ou encore de cata­bo­lisme lipi­dique¹⁰ (dégra­da­tion des lipides pour pro­duire de l’énergie).

La paléo­gé­no­mique nous éclaire sur l’évolution de l’humanité et de son sys­tème immu­ni­taire. Mais cette dis­ci­pline se heurte à un obs­tacle de taille : la conser­va­tion de l’ADN ancien. Celle-ci dépend en effet du cli­mat des régions où ont été décou­verts les restes humains. Les zones tem­pé­rées ou froides de l’Europe sont plus favo­rables que les zones tro­pi­cales et humides, où ont pro­ba­ble­ment vécu d’autres espèces ou lignées humaines aujourd’hui dis­pa­rues. « Cela biaise notre per­cep­tion de l’humanité », sou­ligne Jean-Louis Mer­gny, sur­tout en Afrique, le ber­ceau de notre espèce. Enfin, il sou­ligne que la paléo­gé­no­mique n’a de sens « que si elle est asso­ciée à d’autres dis­ci­plines comme l’archéologie et la paléon­to­lo­gie ». Il est par exemple dif­fi­cile de dater pré­ci­sé­ment un osse­ment s’il n’a pas été décou­vert dans le cadre de fouilles rigou­reuses, abso­lu­ment néces­saires, mais extrê­me­ment chro­no­phages. Hélas, la majo­ri­té des échan­tillons dont nous dis­po­sons pro­viennent de fouilles rela­ti­ve­ment anciennes, avec une docu­men­ta­tion insuf­fi­sante ou man­quante. La proxi­mi­té de deux osse­ments n’indique pas néces­sai­re­ment qu’ils sont contem­po­rains – il peut s’être écou­lé des cen­taines, voire des mil­liers d’années entre les deux décès. Mais des ana­lyses extrê­me­ment rigou­reuses per­mettent par­fois de répondre à cette question.

De nou­velles avan­cées tech­niques per­met­tront sans doute de dévoi­ler de nou­veaux frag­ments de l’héritage géné­tique de l’humanité… ou de ces huma­ni­tés plu­rielles. « Si j’avais décou­vert cet uni­vers à l’âge de 20 ans, c’est sans doute sur un chan­tier de fouilles que vous m’auriez inter­viewé ! » conclut Jean-Louis Mergny.

Samuel Belaud