Pourquoi tant d’études médicales reposent sur des données difficilement vérifiables ?

Chaque année, des mil­liers de recom­man­da­tions cli­niques, de déci­sions de prise en charge des médi­ca­ments et de poli­tiques de san­té publique s’appuient sur des méta-ana­lyses. Ces études regroupent les résul­tats de nom­breux rap­ports indi­vi­duels afin d’en tirer une conclu­sion plus solide. Néan­moins, ces rap­ports, bien que fon­dés sur des preuves scien­ti­fiques, pour­raient contri­buer à un pro­blème sys­té­mique lar­ge­ment sous-esti­mé, car la plu­part s’appuient sur des don­nées que per­sonne, en dehors des auteurs ori­gi­naux, n’a jamais pu ni consul­ter ni vérifier.

Le prin­cipe d’une méta-ana­lyse est assez simple : les cher­cheurs ras­semblent les résul­tats de plu­sieurs études por­tant sur une même ques­tion, afin d’identifier une ten­dance géné­rale plus fiable. Ce fai­sant, ils n’ont presque jamais accès aux don­nées brutes des études d’origine, comme les résul­tats indi­vi­duels de chaque patient ou par­ti­ci­pant. Ils doivent donc se baser sur les sta­tis­tiques réca­pi­tu­la­tives publiées dans les articles, tels que les moyennes, les médianes et les écarts-types, qui sont sou­vent pré­sen­tés de manière incom­plète ou inco­hé­rente d’une étude à l’autre.

Ce manque d’accès oblige les cher­cheurs à s’appuyer sur des méthodes d’estimation et d’imputation pour com­bler les lacunes des don­nées. Par exemple, en devi­nant les valeurs man­quantes sur la base d’hypothèses sta­tis­tiques. Mais, même lorsqu’elles sont réa­li­sées avec soin, ces approxi­ma­tions intro­duisent une incer­ti­tude sup­plé­men­taire sus­cep­tible de faus­ser les résul­tats finaux. De plus, lorsque plu­sieurs études au sein d’une même méta-ana­lyse néces­sitent ce type d’estimation, de petites erreurs peuvent s’accumuler et, dans cer­tains cas, modi­fier com­plè­te­ment les conclu­sions, voire inver­ser tota­le­ment un résultat.

Le pro­blème ne réside pas dans l’absence de règles. Depuis plu­sieurs années déjà, de nom­breuses revues scien­ti­fiques et orga­nismes de finan­ce­ment exigent des cher­cheurs qu’ils s’engagent à par­ta­ger leurs don­nées. Cepen­dant, en pra­tique, ces enga­ge­ments ne sont, pour la plu­part, pas res­pec­tés. Une étude por­tant sur 7 750 articles de recherche bio­mé­di­cale publiés entre 2015 et 2020 a révé­lé que seuls 9 % des articles s’engageaient à rendre leurs don­nées acces­sibles au public et que, par­mi ceux-ci, à peine 3 % tenaient effec­ti­ve­ment leur engagement.

Le tableau est encore plus frap­pant lorsqu’on exa­mine de près ce qui se passe une fois qu’un article s’est offi­ciel­le­ment enga­gé à par­ta­ger ses don­nées. Dans une autre étude ana­ly­sant 3 556 articles, 1 792 manus­crits com­por­taient un enga­ge­ment expli­cite à par­ta­ger leurs don­nées. Par­mi les auteurs qui ont ensuite été contac­tés pour obte­nir ces don­nées, 93 % n’ont pas répon­du ou ont refu­sé. Fina­le­ment, seuls 6,8 % des auteurs ont four­ni l’ensemble des don­nées deman­dées. En d’autres termes, la décla­ra­tion de par­tage des don­nées que l’on trouve désor­mais dans presque toutes les publi­ca­tions ne se tra­duit presque jamais par un accès réel.

Dans cer­tains contextes, les contraintes juri­diques et régle­men­taires impo­sées par les comi­tés d’éthique, les pou­voirs publics ou les cadres de gou­ver­nance des don­nées limitent réel­le­ment ce qui peut être partagé.

Les rai­sons de ce manque de trans­pa­rence sont diverses et ne relèvent pas tou­jours de la mau­vaise foi. Dans cer­tains contextes, les contraintes juri­diques et régle­men­taires impo­sées par les comi­tés d’éthique, les pou­voirs publics ou les cadres de gou­ver­nance des don­nées limitent réel­le­ment ce qui peut être par­ta­gé. C’est notam­ment le cas lorsque les don­nées concernent plu­sieurs pays ou pro­viennent de bio­banques et de vastes études sur des groupes. La pro­tec­tion de la vie pri­vée des par­ti­ci­pants et le res­pect des termes de leur consen­te­ment ini­tial peuvent éga­le­ment res­treindre ce qui peut être ren­du public. À cela s’ajoutent des fac­teurs plus sub­jec­tifs : cer­tains cher­cheurs craignent de perdre la pro­prié­té de leurs don­nées, s’interrogent sur la manière dont celles-ci pour­raient être réuti­li­sées ou redoutent un exa­men minu­tieux de leurs ana­lyses ini­tiales. La dis­po­ni­bi­li­té limi­tée des don­nées reflète donc un enche­vê­tre­ment de contraintes struc­tu­relles, éthiques et cultu­relles, et non pas sim­ple­ment un refus de coopérer.

La publi­ca­tion en ques­tion¹ s’ap­puie sur un exemple his­to­rique par­ti­cu­liè­re­ment frap­pant pour illus­trer les consé­quences concrètes de ce pro­blème : le trai­te­ment hor­mo­nal sub­sti­tu­tif de la méno­pause. Pen­dant près de deux décen­nies, des méta-ana­lyses basées sur des don­nées agré­gées issues d’études obser­va­tion­nelles ont sug­gé­ré que ce trai­te­ment rédui­sait de près de 50 % le risque de mala­die coro­na­rienne chez les femmes méno­pau­sées. Cette conclu­sion a façon­né les recom­man­da­tions cli­niques à l’échelle mon­diale et a influen­cé la prise en charge de dizaines de mil­lions de femmes. Dans la méta-ana­lyse la plus influente de cette période, le risque rela­tif com­bi­né de mala­die coro­na­rienne chez les uti­li­sa­trices d’un trai­te­ment hor­mo­nal était esti­mé à 0,56 – un chiffre impres­sion­nant venu ren­for­cer le dis­cours sur la pro­tec­tion cardiovasculaire.

Ce même dis­cours a pour­tant volé en éclats lorsque des don­nées détaillées, au niveau des par­ti­ci­pantes, sont enfin deve­nues acces­sibles grâce à l’essai ran­do­mi­sé Women’s Health Ini­tia­tive mené aux États-Unis. Grâce à un accès com­plet aux résul­tats vali­dés, aux fac­teurs de confu­sion et aux don­nées sur le délai avant évé­ne­ment, l’expérience a révé­lé que le trai­te­ment com­bi­né œstro­gène-pro­ges­ta­tif aug­men­tait le risque d’événement coro­na­rien, d’accident vas­cu­laire céré­bral, d’embolie pul­mo­naire et de can­cer du sein. Ce revi­re­ment était si grave que l’essai a dû être inter­rom­pu pré­ma­tu­ré­ment pour des rai­sons de sécurité.

Ce qui rend cet épi­sode par­ti­cu­liè­re­ment ins­truc­tif, c’est qu’il ne s’agissait pas d’études non publiées ni de rap­ports sélec­tifs : toutes les grandes études obser­va­tion­nelles concer­nées étaient, en effet, acces­sibles au public. Or, toutes les don­nées sous-jacentes néces­saires pour détec­ter les fac­teurs de confu­sion, tes­ter des modèles alter­na­tifs et exa­mi­ner les effets au sein de dif­fé­rents sous-groupes de femmes étaient man­quantes. En se basant uni­que­ment sur des sta­tis­tiques réca­pi­tu­la­tives publiées, les cher­cheurs avaient pro­duit des esti­ma­tions qui sem­blaient fiables et repro­duc­tibles. Celles-ci se sont tou­te­fois avé­rées incom­pa­tibles avec les résul­tats d’essais ran­do­mi­sés bien plus rigou­reux, après avoir orien­té les déci­sions thé­ra­peu­tiques pen­dant des décen­nies. L’hormonothérapie a été l’un des trai­te­ments les plus lar­ge­ment pres­crits dans les pays à reve­nus éle­vés au cours des années 1990, repré­sen­tant des mil­liards de dol­lars de dépenses annuelles. Lorsque les résul­tats de la Women’s Health Ini­tia­tive ont été publiés, les taux de pres­crip­tion se sont alors effon­drés en l’espace de quelques mois.

Loin d’être un simple dif­fé­rend métho­do­lo­gique entre cher­cheurs, ce manque de trans­pa­rence a des consé­quences très concrètes sur la poli­tique de san­té. Les agences gou­ver­ne­men­tales et les orga­nismes de san­té publique fondent sou­vent leurs déci­sions en matière de rem­bour­se­ment et de prise en charge sur les résul­tats de méta-ana­lyses, ce qui influence direc­te­ment la manière dont les res­sources de san­té (et par­fois les mar­chés entiers) sont allouées. Par exemple, selon l’Ins­ti­tute for Cli­ni­cal and Eco­no­mic Review, les hausses de prix injus­ti­fiées de cer­tains médi­ca­ments aux États-Unis, déci­dées sans aucune nou­velle preuve de béné­fice cli­nique, ont alour­di les dépenses de san­té d’environ 815 mil­lions de dol­lars pour l’année 2023.

Le débat de longue date sur la sécu­ri­té des sta­tines en est une illus­tra­tion concrète. Ces médi­ca­ments hypo­li­pi­dé­miants lar­ge­ment pres­crits sont au cœur de désac­cords per­sis­tants quant à la fré­quence des effets indé­si­rables et à leur réelle impor­tance cli­nique. Des désac­cords qui ont don­né lieu à des inter­pré­ta­tions contra­dic­toires d’une même obser­va­tion et qui ont alté­ré la confiance du public dans les recom­man­da­tions thé­ra­peu­tiques, tout en com­pli­quant la pra­tique cli­nique. Pour y remé­dier, il faut éta­blir une feuille de route pro­gres­sive qui tend vers une véri­table trans­pa­rence des don­nées dans la recherche. La mesure la plus immé­diate et la moins coû­teuse consiste sim­ple­ment à faire res­pec­ter les règles exis­tantes : les don­nées et le code d’analyse doivent être ren­dus acces­sibles au moment de la publi­ca­tion, et les manus­crits qui ne res­pectent pas cet enga­ge­ment doivent être reje­tés d’emblée, sauf en cas de contrainte juri­dique ou éthique clai­re­ment justifiée.

Au-delà de cette pre­mière étape, des chan­ge­ments s’imposent au sein de l’écosystème de la recherche dans son ensemble. Le par­tage des don­nées doit être inté­gré aux cri­tères d’évaluation des ins­ti­tu­tions de recherche, les exi­gences des bailleurs de fonds doivent être ren­for­cées, et la pos­si­bi­li­té d’un par­tage et d’une réuti­li­sa­tion futurs des don­nées doit être prise en compte dès le début d’une étude dans le cadre du pro­ces­sus éthique et de consen­te­ment, et non ajou­tée a pos­te­rio­ri. Du point de vue des infra­struc­tures, les don­nées et les codes devraient être sys­té­ma­ti­que­ment dépo­sés dans des réfé­ren­tiels recon­nus et fiables (tels que Zeno­do, l’Open Science Fra­me­work ou Dryad), accom­pa­gnés d’une docu­men­ta­tion suf­fi­sam­ment détaillée pour per­mettre une réuti­li­sa­tion sérieuse plu­tôt qu’un simple archi­vage. Une mesure encore plus ambi­tieuse consis­te­rait à mettre en place des pro­ces­sus édi­to­riaux dédiés à véri­fier la dis­po­ni­bi­li­té et la qua­li­té des don­nées dépo­sées avant leur publi­ca­tion : il s’agirait essen­tiel­le­ment d’un contrôle de qua­li­té for­mel inté­gré à l’évaluation par les pairs elle-même.

Aucune de ces mesures, prise indé­pen­dam­ment, n’aurait ni empê­ché toutes les hausses de prix contes­tables ni réso­lu tous les débats sur les sta­tines. Mais, prises dans leur ensemble, elles ramè­ne­raient la charge de la preuve là où elle doit être : sur les don­nées factuelles.