Les multiples formes de la résistance aux antibiotiques

L’antibiorésistance n’est pas un pro­blème uni­forme. On parle d’antibiorésistance lorsqu’une bac­té­rie sur­vit à la pré­sence d’une dose d’antibiotiques qui l’aurait tuée en temps nor­mal. Ce concept est ain­si direc­te­ment lié à la manière dont la molé­cule anti­bio­tique agit sur le micro-orga­nisme et donc com­ment celui-ci peut s’en pro­té­ger. Or il existe une grande diver­si­té de bac­té­ries poten­tiel­le­ment patho­gènes, pour l’homme et les ani­maux, et de molé­cules anti­bio­tiques. Com­prendre leur inter­ac­tion, à l’échelle d’une cel­lule comme à celle d’une popu­la­tion de cel­lules, est indis­pen­sable pour sai­sir ce phénomène.

On dis­tingue l’antibiorésistance intrin­sèque des résis­tances acquises. La pre­mière situa­tion s’applique, par exemple, à des bac­té­ries dont la struc­ture même forme une couche pro­tec­trice contre une molé­cule toxique. Pre­nons, par exemple, la van­co­my­cine, un anti­bio­tique effi­cace contre les sta­phy­lo­coques dorés ou les enté­ro­coques, des bac­té­ries dites à gram posi­tif. Alors que pour Esche­ri­chia coli ou Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa, dites à gram néga­tif, cet anti­bio­tique n’accède pas à sa cible. Ces bac­té­ries pré­sentent une double mem­brane qui empêche la péné­tra­tion de la colo­ra­tion mise au point par le bac­té­rio­lo­giste danois Hans Chris­tian Gram et de cer­tains anti­bio­tiques. Or, la cible de la van­co­my­cine est loca­li­sée entre ces deux mem­branes. Il fau­dra uti­li­ser contre elles d’autres molé­cules, capables de tra­ver­ser la mem­brane la plus externe comme les anti­bio­tiques de la famille des pénicillines.

Mais c’est l’antibiorésistance acquise qui explique la crise que nous tra­ver­sons actuel­le­ment. Elle concerne des micro-orga­nismes qui étaient aupa­ra­vant sen­sibles à une molé­cule pour trai­ter une infec­tion. Les bac­té­ries pos­sèdent deux manières d’apprendre à se pro­té­ger d’une molé­cule toxique. Elles peuvent, au fil de leur divi­sion, accu­mu­ler des muta­tions qui, en modi­fiant la cible de l’antibiotique ou en l’empêchant de péné­trer dans la cel­lule, rendent celui-ci inefficace.

La seconde manière d’acquérir des résis­tances s’appuie sur les élé­ments géné­tiques mobiles, c’est-à-dire des mor­ceaux d’ADN qui peuvent pas­ser d’une cel­lule à l’autre. Il s’agit le plus sou­vent de plas­mides, des mini-chro­mo­somes cir­cu­laires et auxi­liaires que les bac­té­ries s’échangent, même entre espèces dif­fé­rentes. Ces plas­mides sont redou­tables du point de vue de l’antibiorésistance parce qu’ils peuvent por­ter plu­sieurs gènes de résis­tance à dif­fé­rentes classes d’antibiotiques. Une bac­té­rie peut ain­si deve­nir mul­ti­ré­sis­tante par la simple acqui­si­tion d’un tel plasmide.

Les plas­mides, et les gènes de résis­tance qu’ils portent, sont aus­si res­pon­sables d’une grande par­tie de la résis­tance aux anti­bio­tiques des bac­té­ries com­men­sales qui habitent notre sys­tème diges­tif. Celles-ci peuvent rece­voir des plas­mides conte­nant des gènes de résis­tance de bac­té­ries de l’environnement, moins bien adap­tées à l’écosystème intes­ti­nal. Les résis­tances se dif­fu­se­ront ain­si par­mi le micro­biote, consti­tuant une réserve muette dont les consé­quences cli­niques res­tent encore à évaluer.

L’action d’un anti­bio­tique dépend des condi­tions de vie d’une bac­té­rie, ce qui rend l’interprétation du diag­nos­tic de labo­ra­toire par­fois com­pli­qué. Une bac­té­rie peut ain­si être sen­sible à un anti­bio­tique dans une boîte de Pétri, mais résis­tante chez le patient, ou vice ver­sa. L’action du trai­te­ment et la réponse de la bac­té­rie varient selon l’environnement, elles ne seront pas iden­tiques dans le sang, l’urine ou les condi­tions de labo­ra­toire. Par ailleurs, l’antibiotique seul peut dif­fi­ci­le­ment éli­mi­ner une bac­té­rie res­pon­sable d’une infec­tion. Il fonc­tionne avec le la réponse immu­ni­taire du patient. Des tra­vaux, comme notre pro­jet Seq2Diag, cherchent à inté­grer ces para­mètres pour amé­lio­rer le diagnostic.

L’étude des résis­tances intègre aus­si la dyna­mique des popu­la­tions de bac­té­ries. Au cours d’une infec­tion, un grand nombre de cel­lules bac­té­riennes dans dif­fé­rents envi­ron­ne­ments sont impli­quées et toutes ne sont pas iden­tiques. Sous l’action d’un anti­bio­tique, celles qui sont capables de sur­vivre à la dose admi­nis­trée pro­fi­te­ront de l’espace libé­ré par celles qui sont sen­sibles pour ensuite se multiplier.

Cette lutte pour l’espace est même à l’origine de cer­tains anti­bio­tiques et gènes de résis­tance. Un grand nombre d’antibiotiques, comme la strep­to­my­cine, uti­li­sée pour soi­gner la tuber­cu­lose, ont été iso­lées chez des bac­té­ries. Ces der­nières pro­duisent ces molé­cules pour pro­té­ger leur espace et gagner celui des bac­té­ries sen­sibles avec les­quelles elles coha­bitent. De manière logique, une bac­té­rie syn­thé­ti­sant un anti­bio­tique est, d’une manière ou d’une autre, une résis­tance à cette molé­cule. Anti­bio­tiques et résis­tances sont des phé­no­mènes natu­rels dans la dyna­mique de nom­breuses bactéries.

Une des prin­ci­pales ques­tions qui animent les scien­ti­fiques aujourd’hui concerne l’apparition des résis­tances. Peut-on la pré­dire ? Le pro­blème est com­plexe, il repose en grande par­tie sur la sur­veillance des souches cir­cu­lantes et l’analyse de leur génome. 

On com­pile ain­si les séquences des génomes de bac­té­ries consi­dé­rées comme pré­sen­tant un pro­fil de résis­tance aty­pique. Lorsqu’on ne recon­naît pas dans le génome le méca­nisme de résis­tance, les bio­lo­gistes vont cher­cher à élu­ci­der le pro­ces­sus en jeu et recons­truire son his­toire évo­lu­tive. Ces infor­ma­tions pour­raient en théo­rie aider à pré­dire l’apparition de nou­velles résistances.

Néan­moins, les nou­veaux méca­nismes sont rares et détec­tés désor­mais de plus en plus vite. Le réseau GLASS de l’OMS assure ain­si une sur­veillance des bac­té­ries résis­tantes aux anti­bio­tiques dans les pays à bas reve­nus. Dans le cadre du Plan prio­ri­taire de recherche, le Com­mis­sa­riat aux inves­tis­se­ments d’avenir finance le déve­lop­pe­ment d’une base de don­nées des génomes bac­té­riens liés à l’antibiorésistance. Cet outil, appe­lé ABRo­mics, ras­sem­ble­ra dans une même struc­ture toutes les résis­tances fré­quentes comme rares détec­tées sur le ter­ri­toire fran­çais et per­met­tra leur sui­vi en temps réel. De telles bases de don­nées natio­nales sont déployées dans dif­fé­rents pays. Elles contri­buent à anti­ci­per la dis­sé­mi­na­tion de souches dif­fi­ciles à traiter.