Ni vivant, ni mort : des cerveaux humains isolés au service de la médecine

En res­tau­rant cer­taines fonc­tions de cer­veaux intacts pré­le­vés sur des don­neurs décé­dés, la start-up Bexorg espère for­ger un ter­rain d’ex­pé­ri­men­ta­tion plus fidèle pour le déve­lop­pe­ment de médi­ca­ments contre les mala­dies neurodégénératives.

Hier encore, ce cer­veau habi­tait un être vivant. Quelques heures à peine après le décès de son pro­prié­taire, il trône désor­mais au sein d’un bocal her­mé­tique qui le main­tien en sur­sis grâce à une constel­la­tion de tubes lui infu­sant des litres de sub­sti­tut san­guin, char­gés d’oxy­gène et de sels miné­raux vitaux, tout en assu­rant l’é­va­cua­tion de ses déchets métaboliques.

La qua­si-tota­li­té des fonc­tions essen­tielles de ce cer­veau « iso­lé », sans corps, demeure intacte, quand bien même son acti­vi­té élec­trique reste réduite sous l’emprise d’un puis­sant anes­thé­sique. Cet organe erre ain­si entre deux mondes, aux confins incer­tains de la vie et de la mort. Tan­dis qu’il subit l’ac­tion de sub­stances chi­miques soi­gneu­se­ment dosées par les neu­ros­cien­ti­fiques, des cap­teurs consignent ses réac­tions avec une pré­ci­sion minu­tieuse, recueillant des cen­taines de don­nées sur l’é­tat de ses cel­lules, de ses pro­téines et de sa phy­sio­lo­gie dans son ensemble. Au terme de 24h main­te­nu dans cet état de limbes orga­niques, il sera fina­le­ment tran­ché en d’in­nom­brables frag­ments pour une étude plus approfondie.

Ce cer­veau est l’un des cen­taines de spé­ci­mens étu­diés par la jeune entre­prise de bio­tech­no­lo­gie Bexorg – fon­dée il y a cinq ans à peine – deve­nue célèbre grâce à son ensemble de machines bap­ti­sées Brai­nEx, capables d’as­su­rer la sur­vie d’un cer­veau sous­trait à tout orga­nisme. Cette pla­te­forme tech­no­lo­gique offre aux cher­cheurs un outil sans pré­cé­dent pour conce­voir de nou­velles thé­ra­pies ciblant des cer­veaux rava­gés par les mala­dies neu­ro­dé­gé­né­ra­tives – mala­die de Par­kin­son, mala­die d’Alz­hei­mer, sclé­rose laté­rale amyo­tro­phique. Sur ces organes dés­in­car­nés, Bexorg peut pra­ti­quer des biop­sies, mesu­rer le temps de rési­dence d’un médi­ca­ment au sein des cel­lules, véri­fier s’il atteint sa cible molé­cu­laire, et déce­ler les pré­mices d’é­ven­tuels effets indésirables.

Ce dis­po­si­tif pro­met des condi­tions incom­pa­ra­ble­ment plus proches de la réa­li­té pour l’es­sai des médi­ca­ments que ne le per­mettent les modèles ani­maux ou les cel­lules culti­vées en boîte de Petri. Car ces cer­veaux entiers portent en eux les empreintes indé­lé­biles de décen­nies d’ex­po­si­tions envi­ron­ne­men­tales, d’une his­toire per­son­nelle de trai­te­ments médi­ca­men­teux et d’une sin­gu­la­ri­té géné­tique sus­cep­tible d’in­fluer pro­fon­dé­ment sur la réponse aux molé­cules testées.

Les pre­miers résul­tats sont encou­ra­geants, attes­tant que les cer­veaux ain­si conser­vés repro­duisent fidè­le­ment la réponse de cer­veaux vivants à cer­taines thé­ra­pies. Pour­tant, Bexorg a long­temps évo­lué dans l’ombre, consciente qu’il lui fal­lait ras­su­rer l’o­pi­nion publique : que l’u­sage de ces cer­veaux dés­in­car­nés ne fran­chisse aucune fron­tière éthique, et n’en­coure aucun risque de recou­vrer le moindre frag­ment de conscience.

Au-delà de l’es­sai médi­ca­men­teux, ces cer­veaux pour­raient dévoi­ler de nou­veaux mar­queurs de pro­ces­sus patho­lo­giques – telle la neu­ro­dé­gé­né­res­cence propre à la mala­die d’Alzheimer.

Avant que chaque cer­veau ne soit confié à la machine Brai­nEx, des chi­rur­giens l’exa­minent avec minu­tie, puis suturent des embouts de plas­tique dans les vais­seaux qui l’a­li­men­taient autre­fois en sang, pré­pa­rant ain­si l’or­gane à réagir aux molé­cules tes­tées et à géné­rer des don­nées. Une fois rac­cor­dé aux machines, un pou­mon et un rein arti­fi­ciels prennent en charge l’oxy­gé­na­tion et la fil­tra­tion des fluides qui le parcourent.

Les neu­ros­cien­ti­fiques avaient d’a­bord mis cette approche à l’é­preuve en res­tau­rant les fonc­tions de cer­veaux de porcs plu­sieurs heures après leur mort dans un abat­toir local. Leurs résul­tats, publiés en 2019 dans la revue Nature¹, sus­ci­tèrent aus­si­tôt une vague d’in­quié­tudes : ces cer­veaux conser­vaient-ils des traces de conscience, res­sen­taient-ils de la dou­leur, gar­daient-ils en mémoire quelques bribes de leur vie anté­rieure ? Pour­tant, sous l’emprise d’un anes­thé­sique puis­sant, leurs décharges élec­triques – condi­tion sine qua non de toute forme de conscience – sont réduites à néant. Fort de cette pre­mière démons­tra­tion, Bexorg se pro­cure désor­mais des cer­veaux humains en par­te­na­riat avec des orga­nismes char­gés de col­lec­ter des organes des­ti­nés à la transplantation.

L’a­ven­ture Bexorg prend sa source dans un constat d’une sim­pli­ci­té désar­mante : les lacunes mani­festes des modèles ani­maux pour tes­ter des médi­ca­ments des­ti­nés au cer­veau humain. Rien ne garan­tit qu’une molé­cule fran­chis­sant aisé­ment la bar­rière héma­to-encé­pha­lique d’une sou­ris accom­pli­ra le même voyage chez l’être humain ; et une sur­dose toxique ou une sous-dose inef­fi­cace suf­fit à condam­ner une thé­ra­pie pro­met­teuse avant même qu’elle ait eu l’oc­ca­sion de faire ses preuves.

Un autre argu­ment plaide en faveur de cette approche : la pres­sion crois­sante exer­cée par de nom­breux gou­ver­ne­ments – notam­ment euro­péens – pour inci­ter cher­cheurs et indus­triels à se détour­ner de l’ex­pé­ri­men­ta­tion ani­male au pro­fit de modèles alter­na­tifs. Un mou­ve­ment de fond dont rien ne laisse pré­sa­ger le déclin, bien au contraire.

L’en­tre­prise a levé à ce jour 42 mil­lions de dol­lars, aux­quels s’a­joutent plu­sieurs sub­ven­tions et par­te­na­riats noués avec des entre­prises de bio­tech­no­lo­gie et des uni­ver­si­tés. Au-delà de l’es­sai médi­ca­men­teux, ces cer­veaux pour­raient dévoi­ler de nou­veaux mar­queurs de pro­ces­sus patho­lo­giques – telle la neu­ro­dé­gé­né­res­cence propre à la mala­die d’Alz­hei­mer – dont la valeur diag­nos­tique et pro­nos­tique serait pré­cieuse pour les cli­ni­ciens. Cette approche se prête tout par­ti­cu­liè­re­ment à l’é­tude des mala­dies neu­ro­dé­gé­né­ra­tives : d’une part, parce que celles-ci n’im­pliquent géné­ra­le­ment pas d’ac­ti­vi­té élec­trique céré­brale ; d’autre part, parce que les cer­veaux des don­neurs sont sou­vent le siège de plu­sieurs de ces affec­tions à la fois – un tableau cli­nique qui s’est révé­lé sin­gu­liè­re­ment dif­fi­cile à repro­duire en laboratoire.

Ce modèle de cer­veau « iso­lé » s’im­pose déjà comme une alter­na­tive cré­dible aux orga­noïdes céré­braux culti­vés à par­tir de cel­lules souches humaines, ou aux puces imi­tant la bar­rière héma­to-encé­pha­lique pour l’é­tude de la neu­ro­dé­gé­né­res­cence. Cer­tains sou­lignent néan­moins que les cer­veaux Brai­nEx ne consti­tuent peut-être pas des répliques par­faites de cer­veaux vivants : les sys­tèmes de drai­nage des fluides céré­braux pour­raient se com­por­ter dif­fé­rem­ment au sein d’un orga­nisme intact, tan­dis que l’in­hi­bi­tion des décharges neu­ro­nales par anes­thé­sie est sus­cep­tible d’al­té­rer le flux san­guin céré­bral. Il faut ajou­ter à cela qu’en pri­vant le cer­veau de son acti­vi­té élec­trique, les cher­cheurs perdent la capa­ci­té de pré­dire si une molé­cule tes­tée risque de pro­vo­quer des crises épileptiques.

À mesure que Bexorg étend son péri­mètre, l’en­tre­prise pour­rait se tour­ner vers d’autres ter­ri­toires patho­lo­giques – troubles psy­chia­triques, cer­taines formes de can­cer céré­bral. À plus long terme, l’é­quipe nour­rit l’am­bi­tion de main­te­nir les cer­veaux dans Brai­nEx jus­qu’à deux semaines, espé­rant ain­si engran­ger des don­nées bien plus riches sur des pro­ces­sus de longue haleine, tels que la plas­ti­ci­té céré­brale en réponse aux traitements.

L’en­tre­prise déve­loppe par ailleurs un modèle d’ap­pren­tis­sage auto­ma­tique bap­ti­sé Neu­ro­Lens – véri­table « cer­veau vir­tuel » – entraî­né sur les rele­vés phy­sio­lo­giques, les dos­siers médi­caux des don­neurs, ain­si que les don­nées pro­téiques et micro­sco­piques issues des tis­sus céré­braux. Cet ava­tar numé­rique pour­rait un jour per­mettre aux cher­cheurs de sou­mettre de nou­velles molé­cules à l’é­preuve avant même d’a­voir recours à un cer­veau phy­sique. Sous cette forme imma­té­rielle et, d’une cer­taine façon, immor­telle, les cer­veaux que Bexorg a si soi­gneu­se­ment choyés après le décès de son pro­prié­taire, conti­nue­ront à vivre long­temps après que leur assis­tance vitale aura été retirée.