Un vaccin ARN messager contre le cancer ?

Plus de 300 000 nou­veaux can­cers sont diag­nos­ti­qués chaque année en France, avec plus de 150 000 décès qui leur sont impu­tables. Si la recherche cli­nique a fait des pro­grès signi­fi­ca­tifs ces der­nières décen­nies, en per­met­tant d’affiner le diag­nos­tic, de mieux soi­gner, voire de gué­rir cer­tains types de tumeurs, les besoins de nou­velles thé­ra­pies res­tent immenses. La bio­lo­gie molé­cu­laire a mon­tré que les can­cers sont pro­vo­qués par une accu­mu­la­tion d’altérations du génome des cel­lules tout au long de la vie, ce qui à terme peut abou­tir à une pro­li­fé­ra­tion cel­lu­laire non contrô­lée : un can­cer. Mais les tumeurs malignes uti­lisent d’autres stra­té­gies pour se déployer. Ain­si, elles modi­fient leur « micro-envi­ron­ne­ment » et construisent autour d’elles un nou­veau réseau de petits vais­seaux san­guins, appor­tant les élé­ments nutri­tifs qui lui sont indis­pen­sables. La modi­fi­ca­tion tolé­ri­sante du micro-envi­ron­ne­ment tumo­ral pro­tège les tumeurs du sys­tème immu­ni­taire en créant une sorte de bou­clier. La réponse immu­ni­taire est ain­si affai­blie, le corps com­mence à tolé­rer la tumeur, rémi­nis­cent de la tolé­ri­sa­tion d’un fœtus et de son pla­cen­ta qui repré­sente les anti­gènes des deux parents et pas seule­ment ceux de la mère.

Les pro­prié­tés immu­no­sti­mu­la­trices des ARN mes­sa­gers (ARNm) de syn­thèse peuvent aider à cor­ri­ger ce phé­no­mène. Cette stra­té­gie consiste à pro­duire des ARNm codant pour des pro­téines consi­dé­rées comme étran­gères au patient nor­mal, on les nomme « épi­topes tumo­raux ». Ces molé­cules peuvent être consi­dé­rées comme des bio­mar­queurs immu­ni­taires des tumeurs. Lorsque le sys­tème immu­ni­taire recon­naît ses pro­téines, il réagit presque comme pour des agents patho­gènes (virus ou microbes), il garde en mémoire ces mar­queurs. C’est pour­quoi on parle de vac­cin anti-can­cer pour décrire ces ARNm. En injec­tant ces vac­cins aux patients, il ne s’agit pas de vac­ci­ner contre un patho­gène, mais de réédu­quer le sys­tème immu­ni­taire à recon­naître un ou plu­sieurs mar­queurs de cel­lules can­cé­reuses. Encore faut-il iden­ti­fier ce, ou plu­tôt ces marqueurs.

Les can­cers uti­lisent de mul­tiples voies pour se déve­lop­per et ils ont une grande plas­ti­ci­té. Il est donc cru­cial d’étudier le génome des tumeurs de chaque patient afin d’identifier la per­ti­nence des épi­topes tumo­raux. Du point de vue médi­cal, ces thé­ra­pies sur-mesure sont inté­res­santes, mais les pro­to­types risquent d’être très coû­teux et seront réser­vés aux patients soi­gnés dans des centres experts en immu­no­thé­ra­pie, tant leur mise en œuvre est technique.

Afin de sim­pli­fier le champ d’investigation, des entre­prises bio­mé­di­cales envi­sagent la pro­duc­tion d’ARNm ciblant des anti­gènes tumo­raux fré­quents et bien connus. La socié­té alle­mande BioN­Tech, qui s’est fait connaître pour avoir déve­lop­pé le vac­cin anti-Covid avec Pfi­zer, est très en avance sur ces pro­grammes. Elle dis­pose ain­si d’ores et déjà de plu­sieurs ARNm-can­di­dats, étu­diés dans des tumeurs héma­to­lo­giques ain­si que dans de nom­breuses tumeurs solides.

Par­mi les épi­topes anti­gé­niques tumo­raux, cer­tains sont com­muns à des can­cers sur­ve­nant dans des organes dif­fé­rents. C’est le cas, par exemple, de cer­tains récep­teurs mem­bra­naires tels que l’EGFR (HER1) (qui sont acti­vés par des muta­tions acti­va­trices pré­sen­tant des épi­topes anti­gé­niques dif­fé­rents des récep­teurs nor­maux) dans de nom­breux adé­no­car­ci­nomes, c’est-à-dire dans des sous-groupes de can­cers du sein, de la pros­tate, de la thy­roïde, du pan­créas, des ovaires, du rein, du foie, du can­cer colo­rec­tal. Néan­moins, dans les tumeurs avan­cées, plu­sieurs onco­gènes sont acti­vés, et sur­tout, un grand nombre de gènes sup­pres­seurs (les freins phy­sio­lo­giques de la pro­li­fé­ra­tion cel­lu­laire) sont per­dus, per­met­tant une avan­cée tumo­rale sans contrainte.

La plu­part de ces can­di­dats-vac­cins sont actuel­le­ment en phase d’étude cli­nique de type 1 ou 2, tes­tant leur tolé­rance et leur effi­ca­ci­té contre des méla­nomes méta­sta­tiques, des can­cers de la tête et du cou, des tumeurs ova­riennes et des can­cers colo­rec­taux. Alors qu’il est d’usage de faire une étude de phase 3 com­pa­ra­tive avec les trai­te­ments « stan­dard » pré­cé­dents avant de sol­li­ci­ter l’autorisation de mise sur le mar­ché, dans ce cas, cela risque d’être com­pli­qué. Il est en effet déli­cat sur le plan éthique de construire un essai cli­nique où cer­tains patients sont trai­tés par une chi­mio­thé­ra­pie conven­tion­nelle déve­lop­pée empi­ri­que­ment en cli­nique sur la base d’un taux de réponse et de la durée de cette réponse. Les chi­mio­thé­ra­pies conven­tion­nelles fré­quem­ment uti­li­sées agissent en entra­vant des fonc­tions cel­lu­laires, par exemple en empê­chant la répa­ra­tion de l’ADN, ou en blo­quant le fuseau mito­tique, mais les résis­tances à ces méca­nismes com­mencent seule­ment à être élu­ci­dés. Dans un contexte de tumeurs évo­luées avec alté­ra­tions mul­tiples, il pour­ra être aus­si très com­plexe de construire des groupes à com­pa­rer, c’est-à-dire avec des patients par­ta­geant exac­te­ment les mêmes ano­ma­lies molé­cu­laires dans le bras actif et le bras témoin. Ces inno­va­tions pour­raient donc poten­tiel­le­ment accé­der au mar­ché à par­tir de solides don­nées de phase 2.

In fine, les tumeurs avan­cées sont très hété­ro­gènes tout en étant pour­vues d’une grande plas­ti­ci­té. Lorsqu’elles se dis­persent dans le corps, for­mant des méta­stases, mal­gré l’administration d’un ou plu­sieurs trai­te­ments, les cel­lules tumo­rales « per­sis­tantes » sont remar­quables par leur adap­ta­bi­li­té et par la pré­sence de nom­breux défauts qui les empêchent de mou­rir. Dans cette situa­tion, il est com­mu­né­ment admis qu’il fau­dra cibler le can­cer par de mul­tiples approches conjoin­te­ment. Un très grand nombre de labo­ra­toires s’intéressent aux ARN dans le cadre de futurs trai­te­ments contre le can­cer. Si elles pour­suivent avec suc­cès leur déve­lop­pe­ment, elles vien­dront com­plé­ter l’arsenal thé­ra­peu­tique actuel, et uti­li­sés conjoin­te­ment avec d’autres thé­ra­pies ciblées devraient réduire davan­tage la mor­ta­li­té de ces pathologies.