Soigner les tumeurs en profondeur grâce à l’accélération laser-plasma

Les accé­lé­ra­teurs laser-plas­ma (LPA) pro­pulsent des par­ti­cules à haute éner­gie sur de courtes dis­tances en uti­li­sant des impul­sions intenses et ultra­courtes de lumière laser. Ces accé­lé­ra­teurs peuvent four­nir des fais­ceaux de par­ti­cules de haute qua­li­té (d’élec­trons, de pro­tons et de pho­tons de rayons X) pour des études radio-bio­lo­giques qui aide­ront les scien­ti­fiques à mieux com­prendre com­ment les rayon­ne­ments endom­magent l’ADN et, à terme, à opti­mi­ser les trai­te­ments anti­can­cé­reux avec des rayon­ne­ments ionisants.

Des études récentes ont mon­tré que l’ef­fet bio­lo­gique d’un rayon­ne­ment dépend non seule­ment de la dose totale dépo­sée, mais aus­si de la durée pen­dant laquelle il est dépo­sé et de son débit. Au LOA ((Labo­ra­toire d’Op­tique Appli­quée), nous étu­dions l’ef­fet des débits de dose ultra-éle­vés afin de déve­lop­per des pro­to­coles d’ir­ra­dia­tion capables d’aug­men­ter la réponse dif­fé­ren­tielle entre les cel­lules saines et cancéreuses.

Les lasers que nous uti­li­sons pro­duisent des impul­sions très courtes, de l’ordre de la pico­se­conde (10^-12 s) ou de la fem­to­se­conde (10-¹⁵ s), et sont très intenses – à tel point que lors­qu’une impul­sion laser frappe le maté­riau cible, elle l’io­nise immé­dia­te­ment, le trans­for­mant en un plas­ma, un état de la matière dans lequel les élec­trons et les ions forment un mélange domi­né par leur mou­ve­ment col­lec­tif. Ain­si déta­chés de leurs noyaux, les élec­trons réagissent au champ laser à tra­vers le plasma.

Dans le cas d’un plas­ma très dense, ou le laser ne par­vient pas à se pro­pa­ger, les élec­trons s’échappant de la cible conduisent à son explo­sion, ain­si géné­rant l’accélération de ses ions. Des ions dans la gamme d’énergie des méga­élec­tron­volts (MeV) sont pro­duits sur des lon­gueurs aus­si courtes que des millimètres.

Dans le cas d’un plas­ma peu dense, la pro­pa­ga­tion de l’impulsion laser pro­duit der­rière elle une onde de sillage qui se pro­page à la vitesse de la lumière. Les élec­trons qui sont pié­gés dans cette onde sont accé­lé­rés – tel un sur­feur sur une vague – et gagnent ain­si en éner­gie. Des gra­dients de champ élec­trique aus­si éle­vés (100 GeVm^-1) que ceux pro­duits par cette stra­té­gie ne sont pas pos­sibles avec les struc­tures conven­tion­nelles (des cavi­tés radio­fré­quence), qui peuvent atteindre seule­ment envi­ron 0.1 GeVm^-1.

Les rayon­ne­ments ioni­sants sont uti­li­sés en méde­cine pour de mul­tiples rai­sons – de l’i­ma­ge­rie au diag­nos­tic et au trai­te­ment des can­cers. Il existe toute une série de thé­ra­pies pos­sibles basées sur l’ef­fet nocif de ces rayon­ne­ments sur les orga­nismes vivants. Les fais­ceaux d’élec­trons endom­magent les cel­lules can­cé­reuses de manière très simi­laire aux pho­tons à haute éner­gie, qui consti­tuent la moda­li­té de radio­thé­ra­pie la plus cou­rante en pra­tique cli­nique. En effet, les élec­trons de haute éner­gie conver­tissent une grande par­tie de leur éner­gie ciné­tique en pho­tons de rayons X par « brem­ss­trah­lung », ce qui déclenche une cas­cade d’élec­trons, de posi­trons et de pho­tons, et ionise éga­le­ment la matière par col­li­sions inélas­tiques. Ce sont ces der­nières qui finissent par endom­ma­ger les cel­lules can­cé­reuses, soit en ioni­sant direc­te­ment l’ADN, soit en créant indi­rec­te­ment des radi­caux qui l’endommagent.

Dans tout type de thé­ra­pie, il existe un dif­fé­ren­tiel entre l’ef­fet dési­ré et l’ef­fet secon­daire invo­lon­taire. En radio­thé­ra­pie on uti­lise la toxi­ci­té des rayon­ne­ments ioni­sants sur le vivant. Fon­da­men­ta­le­ment, les cel­lules saines ont une radio­ré­sis­tance légè­re­ment supé­rieure à celle des cel­lules can­cé­reuses. Cette dif­fé­rence per­met de mettre au point des pro­to­coles de dépôt de dose de rayon­ne­ments ioni­sants dans les­quels l’ef­fet nocif sur les cel­lules saines est moindre que l’ef­fet des­truc­teur sur les cel­lules tumorales.

Pour les par­ti­cules accé­lé­rées par laser, il y a deux aspects. Le pre­mier est lié à la qua­li­té des par­ti­cules uti­li­sées. Actuel­le­ment, les par­ti­cules les plus cou­ram­ment employées en radio-méde­cine sont les pho­tons et les pro­tons, mais cha­cun a des carac­té­ris­tiques très dif­fé­rentes de dépôt de dose dans les tis­sus bio­lo­giques. Les pho­tons déposent leur éner­gie selon une courbe expo­nen­tielle décrois­sante, de sorte qu’il y a une dose maxi­male dépo­sée à la sur­face des tis­sus et une mini­male en pro­fon­deur. Les pro­to­coles d’ir­ra­dia­tion des tumeurs pro­fondes doivent donc être conçus de manière à ne pas dépas­ser cer­taines doses à l’en­trée et à atteindre une dose thé­ra­peu­tique en pro­fon­deur, ce qui n’est pas facile.

Les pro­tons, en revanche, pré­sentent un type de dyna­mique dif­fé­rent dans lequel la dose maxi­male est effec­ti­ve­ment dépo­sée en pro­fon­deur dans les tis­sus et non en sur­face. C’est très inté­res­sant du point de vue de la phy­sique médi­cale, même si cela intro­duit cer­taines com­plexi­tés comme le contrôle de la dose effec­ti­ve­ment dépo­sée, qui peut très vite deve­nir létale pour les cel­lules saines.

Les pho­tons sont lar­ge­ment uti­li­sés en radio­thé­ra­pie, car ils sont faciles à pro­duire, alors que les pro­tons com­mencent à peine à l’être, car ils néces­sitent des machines beau­coup plus grandes. Par exemple, un appa­reil de radio­thé­ra­pie par pho­tons requiert une pièce d’en­vi­ron 20 m², alors que la pro­ton­thé­ra­pie, qui néces­site un cyclo­tron, doit être ins­tal­lée dans un bâti­ment de plu­sieurs cen­taines de mètres carrés.

Les élec­trons, en revanche, ont été peu uti­li­sés par le pas­sé pour plu­sieurs rai­sons. D’a­bord, ils ont une courbe de dépôt de dose plu­tôt plate. Ils étaient éga­le­ment plus dif­fi­ciles à accé­lé­rer que les photons.

Cette situa­tion a chan­gé avec la décou­verte de l’ef­fet flash, un phé­no­mène obser­vé dès les années 1970 et redé­cou­vert à Orsay dans les années 2000. Les cher­cheurs y ont consta­té qu’une même dose thé­ra­peu­tique de rayon­ne­ments ioni­sants a un effet dif­fé­rent selon l’é­chelle de temps dans laquelle elle est délivrée.

Les cher­cheurs ont consta­té qu’une même dose thé­ra­peu­tique de rayon­ne­ments ioni­sants a un effet dif­fé­rent selon l’é­chelle de temps dans laquelle elle est délivrée.

Tout le domaine de la radio­thé­ra­pie repose sur le pos­tu­lat qu’à dose égale, on a une réponse égale. C’est la même chose que pour un médi­ca­ment, comme une dose de para­cé­ta­mol, par exemple : la dose déter­mine l’ef­fet bio­lo­gique. Ce que nous avons décou­vert : si vous admi­nis­trez la même dose sur une période de temps extrê­me­ment courte, l’ef­fet thé­ra­peu­tique change. Les tis­sus sains semblent être beau­coup plus résis­tants à la même dose si elle est appli­quée sur une très courte période, alors que la sen­si­bi­li­té des tis­sus tumo­raux reste inchan­gée. Cela signi­fie que si l’on applique cette dose thé­ra­peu­tique sur 50 ms plu­tôt que sur 10 minutes, rien ne change pour les cel­lules tumo­rales, mais les dom­mages aux tis­sus sains sont consi­dé­ra­ble­ment réduits.

L’effet per­met ain­si un trai­te­ment beau­coup plus effi­cace et efficient.

Les pre­mières expé­riences sur l’ef­fet flash (entre 2016 et 2020) ont été menées avec des élec­trons de basse éner­gie (low ener­gy elec­trons, LEE), tout sim­ple­ment parce qu’il s’agissait des élec­trons les plus dis­po­nibles. Ces élec­trons, dont l’éner­gie est infé­rieure à 5 MeV, peuvent péné­trer à une pro­fon­deur de quelques mil­li­mètres seule­ment dans les tis­sus, et ne peuvent donc pas être uti­li­sés pour trai­ter des tumeurs profondes.

Nous nous sommes main­te­nant inté­res­sés aux élec­trons de très haute éner­gie (very high ener­gy elec­trons, VHEE), c’est-à-dire aux élec­trons dont l’éner­gie est supé­rieure à 150 MeV, qui ont été peu étu­diés par le pas­sé. Les fais­ceaux de ces élec­trons pénètrent pro­fon­dé­ment dans les tis­sus, ce qui per­met de trai­ter des tumeurs que l’ir­ra­dia­tion par pho­tons ne peut atteindre. Cepen­dant, un sys­tème de trai­te­ment VHEE basé sur un linac, par exemple, devrait être suf­fi­sam­ment com­pact pour tenir dans une salle de trai­te­ment d’hôpital pour être com­pé­ti­tif par rap­port aux photons.

Les VHEE seront pro­ba­ble­ment plus coû­teux à pro­duire que les pho­tons, mais moins chers que les pro­tons. Les courbes pro­fon­deur-dose montrent qu’en plus de déli­vrer la dose en pro­fon­deur, les VHEE devraient éga­le­ment être plus rési­lientes aux inho­mo­gé­néi­tés tis­su­laires inat­ten­dues que les rayons X.

Les VHEE peuvent éga­le­ment per­mettre un ciblage pré­cis des tumeurs pro­fondes en concen­trant la dose dans un petit volume. Cette dose peut être contrô­lée, ce qui peut consti­tuer un avan­tage pour le trai­te­ment des tumeurs résis­tantes aux radia­tions. La pos­si­bi­li­té de dépo­ser la dose dans un petit point peut éga­le­ment pro­fi­ter à la thé­ra­pie d’ul­tra-pré­ci­sion, lors­qu’il est néces­saire d’ir­ra­dier de très petites zones de tis­su. En outre, la très faible dose d’en­trée et les faibles doses dis­tales et proxi­males des fais­ceaux foca­li­sés VHEE peuvent contri­buer à mini­mi­ser les dom­mages cau­sés aux tis­sus sains et aux organes sensibles.

L’u­ti­li­sa­tion cli­nique de ce type de thé­ra­pie est encore loin et il reste beau­coup à faire pour déve­lop­per la tech­no­lo­gie du laser et de l’ac­cé­lé­ra­teur afin de la rendre adap­tée à des appli­ca­tions réelles.

Nous avons appe­lé cette moda­li­té d’ir­ra­dia­tion « frac­tion­ne­ment rapide » et avons com­men­cé à étu­dier ses effets bio­lo­giques. Les résul­tats pré­li­mi­naires montrent que la cadence des impul­sions laser a un effet sur la toxi­ci­té des rayon­ne­ments ioni­sants, c’est-à-dire que ce n’est pas seule­ment la durée du flash, mais aus­si la dose totale d’une seule impul­sion qui a un effet sur la toxi­ci­té. À ce jour, nous n’a­vons aucune expli­ca­tion sur les méca­nismes qui sous-tendent l’ef­fet flash, mais nous ne fai­sons que com­men­cer nos études. Une chose est sûre, il est très pro­met­teur pour le déve­lop­pe­ment d’une radio­thé­ra­pie extrê­me­ment efficace.

Réfé­rences :

https://​loa​.ens​ta​-paris​.fr/​f​r​/​a​c​c​ueil/