Soigner les tumeurs en profondeur grâce à l’accélération laser-plasma

Les accéléra­teurs laser-plas­ma (LPA) propulsent des par­tic­ules à haute énergie sur de cour­tes dis­tances en util­isant des impul­sions intens­es et ultra­cour­tes de lumière laser. Ces accéléra­teurs peu­vent fournir des fais­ceaux de par­tic­ules de haute qual­ité (d’élec­trons, de pro­tons et de pho­tons de rayons X) pour des études radio-biologiques qui aideront les sci­en­tifiques à mieux com­pren­dre com­ment les ray­on­nements endom­ma­gent l’ADN et, à terme, à opti­miser les traite­ments anti­cancéreux avec des ray­on­nements ionisants.

Des études récentes ont mon­tré que l’ef­fet biologique d’un ray­on­nement dépend non seule­ment de la dose totale déposée, mais aus­si de la durée pen­dant laque­lle il est déposé et de son débit. Au LOA ((Lab­o­ra­toire d’Op­tique Appliquée), nous étu­dions l’ef­fet des débits de dose ultra-élevés afin de dévelop­per des pro­to­coles d’ir­ra­di­a­tion capa­bles d’aug­menter la réponse dif­féren­tielle entre les cel­lules saines et cancéreuses.

Les lasers que nous util­isons pro­duisent des impul­sions très cour­tes, de l’or­dre de la picosec­onde (10^-12 s) ou de la fem­tosec­onde (10-¹⁵ s), et sont très intens­es – à tel point que lorsqu’une impul­sion laser frappe le matéri­au cible, elle l’ionise immé­di­ate­ment, le trans­for­mant en un plas­ma, un état de la matière dans lequel les élec­trons et les ions for­ment un mélange dom­iné par leur mou­ve­ment col­lec­tif. Ain­si détachés de leurs noy­aux, les élec­trons réagis­sent au champ laser à tra­vers le plasma.

Dans le cas d’un plas­ma très dense, ou le laser ne parvient pas à se propager, les élec­trons s’échappant de la cible con­duisent à son explo­sion, ain­si générant l’accélération de ses ions. Des ions dans la gamme d’énergie des mégaélec­tron­volts (MeV) sont pro­duits sur des longueurs aus­si cour­tes que des millimètres.

Dans le cas d’un plas­ma peu dense, la prop­a­ga­tion de l’impulsion laser pro­duit der­rière elle une onde de sil­lage qui se propage à la vitesse de la lumière. Les élec­trons qui sont piégés dans cette onde sont accélérés – tel un sur­feur sur une vague – et gag­nent ain­si en énergie. Des gra­di­ents de champ élec­trique aus­si élevés (100 GeVm^-1) que ceux pro­duits par cette stratégie ne sont pas pos­si­bles avec les struc­tures con­ven­tion­nelles (des cav­ités radiofréquence), qui peu­vent attein­dre seule­ment env­i­ron 0.1 GeVm^-1.

Les ray­on­nements ion­isants sont util­isés en médecine pour de mul­ti­ples raisons – de l’im­agerie au diag­nos­tic et au traite­ment des can­cers. Il existe toute une série de thérapies pos­si­bles basées sur l’ef­fet nocif de ces ray­on­nements sur les organ­ismes vivants. Les fais­ceaux d’élec­trons endom­ma­gent les cel­lules can­céreuses de manière très sim­i­laire aux pho­tons à haute énergie, qui con­stituent la modal­ité de radio­thérapie la plus courante en pra­tique clin­ique. En effet, les élec­trons de haute énergie con­ver­tis­sent une grande par­tie de leur énergie ciné­tique en pho­tons de rayons X par « bremsstrahlung », ce qui déclenche une cas­cade d’élec­trons, de positrons et de pho­tons, et ionise égale­ment la matière par col­li­sions inélas­tiques. Ce sont ces dernières qui finis­sent par endom­mager les cel­lules can­céreuses, soit en ion­isant directe­ment l’ADN, soit en créant indi­recte­ment des rad­i­caux qui l’endommagent.

Dans tout type de thérapie, il existe un dif­féren­tiel entre l’ef­fet désiré et l’ef­fet sec­ondaire involon­taire. En radio­thérapie on utilise la tox­i­c­ité des ray­on­nements ion­isants sur le vivant. Fon­da­men­tale­ment, les cel­lules saines ont une radioré­sis­tance légère­ment supérieure à celle des cel­lules can­céreuses. Cette dif­férence per­met de met­tre au point des pro­to­coles de dépôt de dose de ray­on­nements ion­isants dans lesquels l’ef­fet nocif sur les cel­lules saines est moin­dre que l’ef­fet destruc­teur sur les cel­lules tumorales.

Pour les par­tic­ules accélérées par laser, il y a deux aspects. Le pre­mier est lié à la qual­ité des par­tic­ules util­isées. Actuelle­ment, les par­tic­ules les plus couram­ment employées en radio-médecine sont les pho­tons et les pro­tons, mais cha­cun a des car­ac­téris­tiques très dif­férentes de dépôt de dose dans les tis­sus biologiques. Les pho­tons déposent leur énergie selon une courbe expo­nen­tielle décrois­sante, de sorte qu’il y a une dose max­i­male déposée à la sur­face des tis­sus et une min­i­male en pro­fondeur. Les pro­to­coles d’ir­ra­di­a­tion des tumeurs pro­fondes doivent donc être conçus de manière à ne pas dépass­er cer­taines dos­es à l’en­trée et à attein­dre une dose thérapeu­tique en pro­fondeur, ce qui n’est pas facile.

Les pro­tons, en revanche, présen­tent un type de dynamique dif­férent dans lequel la dose max­i­male est effec­tive­ment déposée en pro­fondeur dans les tis­sus et non en sur­face. C’est très intéres­sant du point de vue de la physique médi­cale, même si cela intro­duit cer­taines com­plex­ités comme le con­trôle de la dose effec­tive­ment déposée, qui peut très vite devenir létale pour les cel­lules saines.

Les pho­tons sont large­ment util­isés en radio­thérapie, car ils sont faciles à pro­duire, alors que les pro­tons com­men­cent à peine à l’être, car ils néces­si­tent des machines beau­coup plus grandes. Par exem­ple, un appareil de radio­thérapie par pho­tons requiert une pièce d’en­v­i­ron 20 m², alors que la pro­ton­thérapie, qui néces­site un cyclotron, doit être instal­lée dans un bâti­ment de plusieurs cen­taines de mètres carrés.

Les élec­trons, en revanche, ont été peu util­isés par le passé pour plusieurs raisons. D’abord, ils ont une courbe de dépôt de dose plutôt plate. Ils étaient égale­ment plus dif­fi­ciles à accélér­er que les photons.

Cette sit­u­a­tion a changé avec la décou­verte de l’ef­fet flash, un phénomène observé dès les années 1970 et redé­cou­vert à Orsay dans les années 2000. Les chercheurs y ont con­staté qu’une même dose thérapeu­tique de ray­on­nements ion­isants a un effet dif­férent selon l’échelle de temps dans laque­lle elle est délivrée.

Les chercheurs ont con­staté qu’une même dose thérapeu­tique de ray­on­nements ion­isants a un effet dif­férent selon l’échelle de temps dans laque­lle elle est délivrée.

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Tout le domaine de la radio­thérapie repose sur le pos­tu­lat qu’à dose égale, on a une réponse égale. C’est la même chose que pour un médica­ment, comme une dose de paracé­ta­mol, par exem­ple : la dose déter­mine l’ef­fet biologique. Ce que nous avons décou­vert : si vous admin­istrez la même dose sur une péri­ode de temps extrême­ment courte, l’ef­fet thérapeu­tique change. Les tis­sus sains sem­blent être beau­coup plus résis­tants à la même dose si elle est appliquée sur une très courte péri­ode, alors que la sen­si­bil­ité des tis­sus tumoraux reste inchangée. Cela sig­ni­fie que si l’on applique cette dose thérapeu­tique sur 50 ms plutôt que sur 10 min­utes, rien ne change pour les cel­lules tumorales, mais les dom­mages aux tis­sus sains sont con­sid­érable­ment réduits.

L’effet per­met ain­si un traite­ment beau­coup plus effi­cace et efficient.

Les pre­mières expéri­ences sur l’ef­fet flash (entre 2016 et 2020) ont été menées avec des élec­trons de basse énergie (low ener­gy elec­trons, LEE), tout sim­ple­ment parce qu’il s’agissait des élec­trons les plus disponibles. Ces élec­trons, dont l’én­ergie est inférieure à 5 MeV, peu­vent pénétr­er à une pro­fondeur de quelques mil­limètres seule­ment dans les tis­sus, et ne peu­vent donc pas être util­isés pour traiter des tumeurs profondes.

Nous nous sommes main­tenant intéressés aux élec­trons de très haute énergie (very high ener­gy elec­trons, VHEE), c’est-à-dire aux élec­trons dont l’én­ergie est supérieure à 150 MeV, qui ont été peu étudiés par le passé. Les fais­ceaux de ces élec­trons pénètrent pro­fondé­ment dans les tis­sus, ce qui per­met de traiter des tumeurs que l’ir­ra­di­a­tion par pho­tons ne peut attein­dre. Cepen­dant, un sys­tème de traite­ment VHEE basé sur un linac, par exem­ple, devrait être suff­isam­ment com­pact pour tenir dans une salle de traite­ment d’hôpital pour être com­péti­tif par rap­port aux photons.

Les VHEE seront prob­a­ble­ment plus coû­teux à pro­duire que les pho­tons, mais moins chers que les pro­tons. Les courbes pro­fondeur-dose mon­trent qu’en plus de délivr­er la dose en pro­fondeur, les VHEE devraient égale­ment être plus résilientes aux inho­mogénéités tis­su­laires inat­ten­dues que les rayons X.

Les VHEE peu­vent égale­ment per­me­t­tre un ciblage pré­cis des tumeurs pro­fondes en con­cen­trant la dose dans un petit vol­ume. Cette dose peut être con­trôlée, ce qui peut con­stituer un avan­tage pour le traite­ment des tumeurs résis­tantes aux radi­a­tions. La pos­si­bil­ité de dépos­er la dose dans un petit point peut égale­ment prof­iter à la thérapie d’ul­tra-pré­ci­sion, lorsqu’il est néces­saire d’ir­radier de très petites zones de tis­su. En out­re, la très faible dose d’en­trée et les faibles dos­es dis­tales et prox­i­males des fais­ceaux focal­isés VHEE peu­vent con­tribuer à min­imiser les dom­mages causés aux tis­sus sains et aux organes sensibles.

L’u­til­i­sa­tion clin­ique de ce type de thérapie est encore loin et il reste beau­coup à faire pour dévelop­per la tech­nolo­gie du laser et de l’ac­céléra­teur afin de la ren­dre adap­tée à des appli­ca­tions réelles.

Nous avons appelé cette modal­ité d’ir­ra­di­a­tion « frac­tion­nement rapi­de » et avons com­mencé à étudi­er ses effets biologiques. Les résul­tats prélim­i­naires mon­trent que la cadence des impul­sions laser a un effet sur la tox­i­c­ité des ray­on­nements ion­isants, c’est-à-dire que ce n’est pas seule­ment la durée du flash, mais aus­si la dose totale d’une seule impul­sion qui a un effet sur la tox­i­c­ité. À ce jour, nous n’avons aucune expli­ca­tion sur les mécan­ismes qui sous-ten­dent l’ef­fet flash, mais nous ne faisons que com­mencer nos études. Une chose est sûre, il est très promet­teur pour le développe­ment d’une radio­thérapie extrême­ment efficace.

Références :

https://​loa​.ens​ta​-paris​.fr/​f​r​/​a​c​c​ueil/