Phagothérapie : des virus pour lutter contre les bactéries

Alors que les prin­ci­pales causes de mor­ta­li­té dans les pays déve­lop­pés, dont la France, sont les can­cers et les mala­dies car­dio­vas­cu­laires¹, l’Organisation Mon­diale de la San­té met­tait en garde, bien avant le Covid-19, contre cer­tains agents infec­tieux qu’elle consi­dère comme « une des plus graves menaces pesant sur la san­té mon­diale, la sécu­ri­té ali­men­taire et le déve­lop­pe­ment »². Res­pon­sable de 1,27 mil­lion de décès dans le monde en 2019³, sus­cep­tible d’en cau­ser 10 mil­lions par an d’ici 2050⁴, cette menace, ce sont les bac­té­ries résis­tantes aux anti­bio­tiques.

Or, il est dif­fi­cile de lut­ter contre ce phé­no­mène. Limi­ter et opti­mi­ser l’usage des anti­bio­tiques per­met de dimi­nuer l’apparition de nou­velles résis­tances. Mais la recherche de nou­veaux anti­bio­tiques est mal­heu­reu­se­ment peu fruc­tueuse alors que nous avons aus­si besoin de trai­te­ments capables de contre­car­rer les résis­tances déjà en place… Et si LA bonne idée était encore plus ancienne que les antibiotiques ?

Décembre 1917. Félix d’Hérelle, un scien­ti­fique dont la bio­gra­phie vaut le détour, publie une note dans les comptes-ren­dus de l’Académie des Sciences⁵. Il y décrit des microbes invi­sibles, capables de détruire les bac­té­ries res­pon­sables de la dys­en­te­rie ou de la fièvre typhoïde en se mul­ti­pliant à leurs dépens. Il qua­li­fie ces microbes de « bac­té­rio­phages » c’est-à-dire, lit­té­ra­le­ment, de man­geurs de bac­té­ries. La viro­lo­gie étant encore une dis­ci­pline bal­bu­tiante à l’époque, Félix d’Hérelle n’en a pas conscience, mais il vient de décrire des virus capables d’infecter et de tuer des bac­té­ries ! Aujourd’hui encore, on les appelle bac­té­rio­phages, ou phages tout court.

La pater­ni­té de cette décou­verte est contes­tée, d’Hérelle n’étant pas le pre­mier à réa­li­ser ce genre d’observations. Il est en revanche le pre­mier à avoir l’idée d’utiliser ces virus pour soi­gner. Sa note de 1917 explique déjà que les phages peuvent pro­té­ger des lapins contre la dys­en­te­rie, sans effet secon­daire, et sont spé­ci­fiques de cer­taines souches de bac­té­ries : les bases de la pha­go­thé­ra­pie, le trai­te­ment par les phages, étaient posées.

En effet, puisqu’ils ne posent pro­blème qu’aux bac­té­ries, ces enne­mis de nos enne­mis ont le bon pro­fil pour deve­nir nos alliés. La pha­go­thé­ra­pie a ain­si sus­ci­té un engoue­ment inter­na­tio­nal dès les années 1920 ! À l’époque, il n’y avait pas d’autre moyen de lut­ter contre les infec­tions bac­té­riennes. La péni­cil­line a été décou­verte en 1928, mais elle n’a été puri­fiée et uti­li­sée à des fins médi­cales qu’une dou­zaine d’années plus tard.

Les anti­bio­tiques étaient peu chers, très effi­caces, pra­tiques à pro­duire, sto­cker et admi­nis­trer. Dès les années 40, ils ont rem­pla­cé les bac­té­rio­phages, dont l’efficacité sem­blait plus aléa­toire, sans les faire dis­pa­raître : des phages thé­ra­peu­tiques étaient dis­po­nibles en France jusqu’à la fin des années 80. Mais Alexan­der Flem­ming, décou­vreur de la péni­cil­line, avait rai­son d’alerter dès le départ sur les capa­ci­tés de résis­tance des bac­té­ries. Les phages pour­raient-ils faire mieux que les anti­bio­tiques sur ce point ?

Contrai­re­ment à ces molé­cules inertes, les virus évo­luent spon­ta­né­ment pour s’adapter eux-mêmes aux adap­ta­tions des bac­té­ries. Leur uti­li­sa­tion thé­ra­peu­tique devrait repro­duire la course à l’armement clas­si­que­ment obser­vée entre un para­site et son hôte au lieu d’aboutir au cul-de-sac dans lequel sont coin­cés les anti­bio­tiques. Et d’autres rai­sons font des phages une alter­na­tive prometteuse !

En termes de méca­nismes d’actions, les anti­bio­tiques peuvent être com­pa­rés à des bombes et les bac­té­rio­phages à des tirs de pré­ci­sion : les pre­miers détruisent les bac­té­ries en masse alors que les seconds sont spé­ci­fiques d’un type de bac­té­rie. Au milieu du ving­tième siècle, il était dif­fi­cile de carac­té­ri­ser des souches bac­té­riennes ou virales et le large champ d’action des anti­bio­tiques était un avan­tage. Aujourd’hui, on sait que nos orga­nismes sont de véri­tables éco­sys­tèmes, qui contiennent à peu près autant de bac­té­ries que de cel­lules humaines⁶. Les bac­té­rio­phages per­met­traient de cibler uni­que­ment celles qui sont patho­gènes, en pré­ser­vant le reste de notre micro­biote et en se concen­trant spon­ta­né­ment au niveau des sites d’infection.

Un cer­tain nombre de patients, infec­tés par des bac­té­ries résis­tantes aux anti­bio­tiques, ont déjà été sau­vés par des bac­té­rio­phages admi­nis­trés à titre com­pas­sion­nel. Ces gué­ri­sons ont par­fois un écho média­tique impor­tant, comme celle du conjoint de Stef­fa­nie Stra­th­dee, épi­dé­mio­lo­giste qui est depuis deve­nue co-direc­trice du pre­mier centre de recherche en pha­go­thé­ra­pie des États-Unis⁷.

En France, le pro­gramme PHA­GEin­LYON⁸ a per­mis de trai­ter plu­sieurs dizaines de patients depuis 2017 et a récem­ment reçu un finan­ce­ment de l’ANR pour déve­lop­per l’accès à la pha­go­thé­ra­pie. Ses résul­tats sont très pro­met­teurs, mais on est encore loin de pou­voir déployer cette approche thé­ra­peu­tique à large échelle.

Cer­taines contraintes tech­niques et admi­nis­tra­tives res­tent limi­tantes, à com­men­cer par la pro­duc­tion des phages médi­caux, qui doit res­pec­ter de hauts stan­dards de qua­li­té. En France, il n’y a pour l’instant qu’une seule entre­prise⁹ capable d’en pro­duire pour des uti­li­sa­tions chez l’humain. La Bel­gique consi­dère quant à elle les phages comme des pré­pa­ra­tions magis­trales, pas des médi­ca­ments, ce qui faci­lite leur pro­duc­tion. Dans tous les cas, la ques­tion de la bre­ve­ta­bi­li­té de ces enti­tés bio­lo­giques n’est pas net­te­ment tran­chée, ce qui peut frei­ner les inves­tis­se­ments indus­triels. Et il reste des limites scien­ti­fiques au déve­lop­pe­ment de la phagothérapie.

Pour que la pha­go­thé­ra­pie soit effi­cace, il faut iden­ti­fier des virus qui cor­res­pondent aux besoins de chaque patient. Or, on ne sait pas pré­dire quel phage sera effi­cace contre une bac­té­rie don­née. Pour le savoir, il faut faire des tests au cas par cas et espé­rer que les effets au sein de l’écosystème micro­bien du patient seront iden­tiques à ceux obser­vés in vitro. En géné­ral, les patients sont trai­tés avec des cock­tails de plu­sieurs phages poten­tiel­le­ment efficaces.

Pour cibler un maxi­mum de bac­té­ries, on a ain­si besoin de larges réper­toires de phages dans les­quels pio­cher. Et si la diver­si­té natu­relle des phages est énorme, esti­mée à 10⁸ espèces¹⁰, nous sommes loin d’en avoir cata­lo­gué assez pour pou­voir géné­ra­li­ser la pha­go­thé­ra­pie. Pour­tant, cer­taines struc­tures y tra­vaillent depuis des décen­nies : les pays du bloc sovié­tique n’ayant pas eu accès aux anti­bio­tiques pen­dant la guerre froide, leur uti­li­sa­tion des phages est par­ti­cu­liè­re­ment déve­lop­pée (ce qui génère d’ailleurs du tou­risme médical).

Par ailleurs, il faut éva­luer cor­rec­te­ment l’efficacité de la pha­go­thé­ra­pie au-delà des cas com­pas­sion­nels. Quelques essais cli­niques stan­dards ont été réa­li­sés depuis 2010, contre des infec­tions pour les­quelles les cock­tails de phages peuvent être stan­dar­di­sés façon « prêt-à-por­ter ». Cer­tains sont pro­met­teurs¹¹, mais cette métho­do­lo­gie d’évaluation est moins adap­tée aux usages « sur mesure » des bactériophages.

Enfin, même si elle ne concerne que cer­tains patients, une carac­té­ris­tique des phages reste limi­tante : quelques zones du corps leur sont inac­ces­sibles, comme le sys­tème ner­veux cen­tral ou l’intérieur de nos cellules.

Mal­gré ses pro­messes, la pha­go­thé­ra­pie n’est donc pas (encore) une révo­lu­tion thé­ra­peu­tique. Mais cette nou­velle approche est à pen­ser en com­bi­nai­son avec les outils déjà à notre dis­po­si­tion ! Des syner­gies inté­res­santes ont par exemple été obser­vées avec des antibiotiques.

On envi­sage aus­si d’utiliser cer­taines pro­téines pro­duites par les bac­té­rio­phages, notam­ment les lysines, des enzymes capables de dégra­der les parois bac­té­riennes et les bio­films, comme des outils thé­ra­peu­tiques à part entière. Ou de modi­fier géné­ti­que­ment des phages pour cibler des bac­té­ries réfractaires.

Dif­fi­cile de pré­dire la façon dont les bac­té­rio­phages chan­ge­ront notre réponse aux infec­tions bac­té­riennes, mais ils semblent pou­voir répondre à cer­tains de nos besoins actuels et il y a des chances pour qu’on entende de plus en plus sou­vent par­ler d’eux¹² !

Pour aller plus loin

Évé­ne­ment en lien avec cet article : col­loque sur l’antibiorésistance orga­ni­sé par l’Inserm et l’Institut Pas­teur, le 7 juin : https://​www​.pas​teur​.fr/​f​r​/​j​o​u​r​n​a​l​-​r​e​c​h​e​r​c​h​e​/​e​v​e​n​e​m​e​n​t​s​/​c​o​l​l​o​q​u​e​-​s​c​i​e​n​t​i​f​i​q​u​e​-​a​n​t​i​b​i​o​r​e​s​i​s​t​a​n​c​e-amr