Phagothérapie : des virus pour lutter contre les bactéries

Alors que les prin­ci­pales caus­es de mor­tal­ité dans les pays dévelop­pés, dont la France, sont les can­cers et les mal­adies car­dio­vas­cu­laires¹, l’Organisation Mon­di­ale de la San­té met­tait en garde, bien avant le Covid-19, con­tre cer­tains agents infec­tieux qu’elle con­sid­ère comme « une des plus graves men­aces pesant sur la san­té mon­di­ale, la sécu­rité ali­men­taire et le développe­ment »². Respon­s­able de 1,27 mil­lion de décès dans le monde en 2019³, sus­cep­ti­ble d’en causer 10 mil­lions par an d’ici 2050⁴, cette men­ace, ce sont les bac­téries résis­tantes aux antibi­o­tiques.

Or, il est dif­fi­cile de lut­ter con­tre ce phénomène. Lim­iter et opti­miser l’usage des antibi­o­tiques per­met de dimin­uer l’apparition de nou­velles résis­tances. Mais la recherche de nou­veaux antibi­o­tiques est mal­heureuse­ment peu fructueuse alors que nous avons aus­si besoin de traite­ments capa­bles de con­tre­car­rer les résis­tances déjà en place… Et si LA bonne idée était encore plus anci­enne que les antibiotiques ?

Décem­bre 1917. Félix d’Hérelle, un sci­en­tifique dont la biogra­phie vaut le détour, pub­lie une note dans les comptes-ren­dus de l’Académie des Sci­ences⁵. Il y décrit des microbes invis­i­bles, capa­bles de détru­ire les bac­téries respon­s­ables de la dysen­terie ou de la fièvre typhoïde en se mul­ti­pli­ant à leurs dépens. Il qual­i­fie ces microbes de « bac­tério­phages » c’est-à-dire, lit­térale­ment, de mangeurs de bac­téries. La virolo­gie étant encore une dis­ci­pline bal­bu­tiante à l’époque, Félix d’Hérelle n’en a pas con­science, mais il vient de décrire des virus capa­bles d’infecter et de tuer des bac­téries ! Aujourd’hui encore, on les appelle bac­tério­phages, ou phages tout court.

La pater­nité de cette décou­verte est con­testée, d’Hérelle n’étant pas le pre­mier à réalis­er ce genre d’observations. Il est en revanche le pre­mier à avoir l’idée d’utiliser ces virus pour soign­er. Sa note de 1917 explique déjà que les phages peu­vent pro­téger des lap­ins con­tre la dysen­terie, sans effet sec­ondaire, et sont spé­ci­fiques de cer­taines souch­es de bac­téries : les bases de la phagothérapie, le traite­ment par les phages, étaient posées.

En effet, puisqu’ils ne posent prob­lème qu’aux bac­téries, ces enne­mis de nos enne­mis ont le bon pro­fil pour devenir nos alliés. La phagothérapie a ain­si sus­cité un engoue­ment inter­na­tion­al dès les années 1920 ! À l’époque, il n’y avait pas d’autre moyen de lut­ter con­tre les infec­tions bac­téri­ennes. La péni­cilline a été décou­verte en 1928, mais elle n’a été puri­fiée et util­isée à des fins médi­cales qu’une douzaine d’années plus tard.

Les antibi­o­tiques étaient peu chers, très effi­caces, pra­tiques à pro­duire, stock­er et admin­istr­er. Dès les années 40, ils ont rem­placé les bac­tério­phages, dont l’efficacité sem­blait plus aléa­toire, sans les faire dis­paraître : des phages thérapeu­tiques étaient disponibles en France jusqu’à la fin des années 80. Mais Alexan­der Flem­ming, décou­vreur de la péni­cilline, avait rai­son d’alerter dès le départ sur les capac­ités de résis­tance des bac­téries. Les phages pour­raient-ils faire mieux que les antibi­o­tiques sur ce point ?

Con­traire­ment à ces molécules inertes, les virus évolu­ent spon­tané­ment pour s’adapter eux-mêmes aux adap­ta­tions des bac­téries. Leur util­i­sa­tion thérapeu­tique devrait repro­duire la course à l’armement clas­sique­ment observée entre un par­a­site et son hôte au lieu d’aboutir au cul-de-sac dans lequel sont coincés les antibi­o­tiques. Et d’autres raisons font des phages une alter­na­tive prometteuse !

En ter­mes de mécan­ismes d’actions, les antibi­o­tiques peu­vent être com­parés à des bombes et les bac­tério­phages à des tirs de pré­ci­sion : les pre­miers détru­isent les bac­téries en masse alors que les sec­onds sont spé­ci­fiques d’un type de bac­térie. Au milieu du vingtième siè­cle, il était dif­fi­cile de car­ac­téris­er des souch­es bac­téri­ennes ou virales et le large champ d’action des antibi­o­tiques était un avan­tage. Aujourd’hui, on sait que nos organ­ismes sont de véri­ta­bles écosys­tèmes, qui con­ti­en­nent à peu près autant de bac­téries que de cel­lules humaines⁶. Les bac­tério­phages per­me­t­traient de cibler unique­ment celles qui sont pathogènes, en préser­vant le reste de notre micro­biote et en se con­cen­trant spon­tané­ment au niveau des sites d’infection.

Un cer­tain nom­bre de patients, infec­tés par des bac­téries résis­tantes aux antibi­o­tiques, ont déjà été sauvés par des bac­tério­phages admin­istrés à titre com­pas­sion­nel. Ces guérisons ont par­fois un écho médi­a­tique impor­tant, comme celle du con­joint de Stef­fanie Strathdee, épidémi­ol­o­giste qui est depuis dev­enue co-direc­trice du pre­mier cen­tre de recherche en phagothérapie des États-Unis⁷.

En France, le pro­gramme PHAGEin­LY­ON⁸ a per­mis de traiter plusieurs dizaines de patients depuis 2017 et a récem­ment reçu un finance­ment de l’ANR pour dévelop­per l’accès à la phagothérapie. Ses résul­tats sont très promet­teurs, mais on est encore loin de pou­voir déploy­er cette approche thérapeu­tique à large échelle.

Cer­taines con­traintes tech­niques et admin­is­tra­tives restent lim­i­tantes, à com­mencer par la pro­duc­tion des phages médi­caux, qui doit respecter de hauts stan­dards de qual­ité. En France, il n’y a pour l’instant qu’une seule entre­prise⁹ capa­ble d’en pro­duire pour des util­i­sa­tions chez l’humain. La Bel­gique con­sid­ère quant à elle les phages comme des pré­pa­ra­tions magis­trales, pas des médica­ments, ce qui facilite leur pro­duc­tion. Dans tous les cas, la ques­tion de la brevetabil­ité de ces entités biologiques n’est pas net­te­ment tranchée, ce qui peut frein­er les investisse­ments indus­triels. Et il reste des lim­ites sci­en­tifiques au développe­ment de la phagothérapie.

Pour que la phagothérapie soit effi­cace, il faut iden­ti­fi­er des virus qui cor­re­spon­dent aux besoins de chaque patient. Or, on ne sait pas prédire quel phage sera effi­cace con­tre une bac­térie don­née. Pour le savoir, il faut faire des tests au cas par cas et espér­er que les effets au sein de l’écosystème micro­bi­en du patient seront iden­tiques à ceux observés in vit­ro. En général, les patients sont traités avec des cock­tails de plusieurs phages poten­tielle­ment efficaces.

Pour cibler un max­i­mum de bac­téries, on a ain­si besoin de larges réper­toires de phages dans lesquels piocher. Et si la diver­sité naturelle des phages est énorme, estimée à 10⁸ espèces¹⁰, nous sommes loin d’en avoir cat­a­logué assez pour pou­voir généralis­er la phagothérapie. Pour­tant, cer­taines struc­tures y tra­vail­lent depuis des décen­nies : les pays du bloc sovié­tique n’ayant pas eu accès aux antibi­o­tiques pen­dant la guerre froide, leur util­i­sa­tion des phages est par­ti­c­ulière­ment dévelop­pée (ce qui génère d’ailleurs du tourisme médical).

Par ailleurs, il faut éval­uer cor­recte­ment l’efficacité de la phagothérapie au-delà des cas com­pas­sion­nels. Quelques essais clin­iques stan­dards ont été réal­isés depuis 2010, con­tre des infec­tions pour lesquelles les cock­tails de phages peu­vent être stan­dard­is­és façon « prêt-à-porter ». Cer­tains sont promet­teurs¹¹, mais cette méthodolo­gie d’évaluation est moins adap­tée aux usages « sur mesure » des bactériophages.

Enfin, même si elle ne con­cerne que cer­tains patients, une car­ac­téris­tique des phages reste lim­i­tante : quelques zones du corps leur sont inac­ces­si­bles, comme le sys­tème nerveux cen­tral ou l’intérieur de nos cellules.

Mal­gré ses promess­es, la phagothérapie n’est donc pas (encore) une révo­lu­tion thérapeu­tique. Mais cette nou­velle approche est à penser en com­bi­nai­son avec les out­ils déjà à notre dis­po­si­tion ! Des syn­er­gies intéres­santes ont par exem­ple été observées avec des antibiotiques.

On envis­age aus­si d’utiliser cer­taines pro­téines pro­duites par les bac­tério­phages, notam­ment les lysines, des enzymes capa­bles de dégrad­er les parois bac­téri­ennes et les biofilms, comme des out­ils thérapeu­tiques à part entière. Ou de mod­i­fi­er géné­tique­ment des phages pour cibler des bac­téries réfractaires.

Dif­fi­cile de prédire la façon dont les bac­tério­phages chang­eront notre réponse aux infec­tions bac­téri­ennes, mais ils sem­blent pou­voir répon­dre à cer­tains de nos besoins actuels et il y a des chances pour qu’on entende de plus en plus sou­vent par­ler d’eux¹² !

Pour aller plus loin

Événe­ment en lien avec cet arti­cle : col­loque sur l’antibiorésistance organ­isé par l’Inserm et l’Institut Pas­teur, le 7 juin : https://​www​.pas​teur​.fr/​f​r​/​j​o​u​r​n​a​l​-​r​e​c​h​e​r​c​h​e​/​e​v​e​n​e​m​e​n​t​s​/​c​o​l​l​o​q​u​e​-​s​c​i​e​n​t​i​f​i​q​u​e​-​a​n​t​i​b​i​o​r​e​s​i​s​t​a​n​c​e-amr